孫雪林 張亞同 裴藝芳 呂俊玲 胡 欣

（北京醫(yī)院藥學(xué)部/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心/藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100730）

臨床營(yíng)養(yǎng)支持治療有腸內(nèi)和腸外兩大途徑， 腸外營(yíng)養(yǎng)（Parenteralnutrition，PN）是指通過(guò)胃腸道以外的途徑（靜脈途徑）提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的方式。當(dāng)胃腸道功能嚴(yán)重障礙時(shí)，腸外營(yíng)養(yǎng)可以提供機(jī)體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)患者康復(fù)，改善患者預(yù)后[1]。脂類是機(jī)體重要的能量底物和主要的能源儲(chǔ)備，可以提供絕大部分的非糖類熱量、組成細(xì)胞的成分和必需脂肪酸，所以對(duì)于沒有脂類代謝異常的患者，脂肪乳是理想、高效的能量來(lái)源[2]。

脂肪乳包括大豆油長(zhǎng)鏈脂肪乳、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、結(jié)構(gòu)脂肪乳、橄欖油長(zhǎng)鏈脂肪乳、魚油長(zhǎng)鏈脂肪乳、多種油脂肪乳等。結(jié)構(gòu)脂肪乳與中/長(zhǎng)鏈脂肪乳是臨床最常用的兩種靜脈注射脂肪乳[3]，其中結(jié)構(gòu)脂肪乳（C6-C24）由75%混合鏈甘油三酯和少量長(zhǎng)鏈甘油三酯（LCT）、中鏈甘油三酯（MCT）組成，含少量甘油及卵磷脂，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳（C6-C24 或C8-C24）由50%MCT和50%大豆油組成，含少量甘油及卵磷脂。

目前對(duì)結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳兩類產(chǎn)品的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要是基于多個(gè)臨床研究的薈萃分析結(jié)果和藥品價(jià)格，利用如離散事件模擬等模型研究方法，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行的成本效益分析，尚無(wú)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)用這兩種藥品的真實(shí)住院費(fèi)用的負(fù)擔(dān)進(jìn)行對(duì)比的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本研究基于中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)研究會(huì)（China Health Insurance Research Association，CHIRA）全國(guó)參?；颊哚t(yī)療服務(wù)利用調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)（CHIRA 數(shù)據(jù)庫(kù)），對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳與中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的腫瘤手術(shù)患者的住院費(fèi)用進(jìn)行對(duì)比分析，為臨床合理用藥和相關(guān)決策部門的政策制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究所用資料來(lái)源于中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)研究會(huì)組織建設(shè)的全國(guó)參?；颊哚t(yī)療服務(wù)利用調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)（CHIRA 數(shù)據(jù)庫(kù)）。數(shù)據(jù)收集時(shí)所采用的抽樣方案為：直轄市和省會(huì)城市抽取當(dāng)年參?；颊呖?cè)藬?shù)的2%；地級(jí)城市抽取總?cè)藬?shù)的5%。抽樣數(shù)據(jù)包括參保人員基本信息（性別、年齡、醫(yī)療保險(xiǎn)類型、醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱、入/出院診斷、住院天數(shù)、住院總費(fèi)用、門診診斷、門診總費(fèi)用、醫(yī)?；鹬Ц额~、參保人員醫(yī)療服務(wù)費(fèi)用明細(xì)）。本研究采用CHIRA 數(shù)據(jù)庫(kù)中2016年抽樣數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1.2 研究方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：

在2016年1月1日至12月31日內(nèi)使用過(guò)結(jié)構(gòu)脂肪乳或者中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的住院手術(shù)患者的全部人次（1 次住院為1 人次，1年內(nèi)同一人3 次住院為3 人次）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1)上報(bào)信息不全、結(jié)構(gòu)脂肪乳使用人次低于20 的城市數(shù)據(jù)（最終納入的數(shù)據(jù)詳見表1）。

2)二級(jí)以下醫(yī)院的數(shù)據(jù)。

3)與其他脂肪乳聯(lián)合使用（只要在C H I R A 數(shù)據(jù)中當(dāng)次住院內(nèi)出現(xiàn)其他脂肪乳使用記錄則為聯(lián)合使用）的數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

在對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳患者的疾病構(gòu)成及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征等進(jìn)行研究分析時(shí)，采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法。在對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳患者的住院費(fèi)用進(jìn)行對(duì)比分析時(shí)，采用傾向值匹配法（Propensity Score Matching,PSM）中的最鄰配比法（Nearest Neighborhood Matching）對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的兩組患者進(jìn)行基線特征匹配，包括年齡、性別、城市及醫(yī)院級(jí)別等，以此來(lái)控制非隨機(jī)導(dǎo)致的偏倚。之后對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的兩組患者的次均總費(fèi)用、次均藥品費(fèi)用、次均診療費(fèi)用、次均脂肪乳費(fèi)用（次均結(jié)構(gòu)脂肪乳的費(fèi)用或次均中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的費(fèi)用）、次均住院天數(shù)進(jìn)行對(duì)比分析。不同治療組的比較采用t 檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)（格子數(shù)小于5 時(shí)采用Fisher 確切檢驗(yàn)）。采用的統(tǒng)計(jì)軟件為：SAS 9.2、Stata 12.0。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

對(duì)手術(shù)患者的人口學(xué)特征進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示結(jié)構(gòu)脂肪乳及中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的使用患者大多在60 歲以上，男性患者占比高于60%。兩組患者除性別變量不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其他變量均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者更多的集中在東部、省會(huì)/直轄市及三線城市?？梢?，在對(duì)結(jié)構(gòu)脂肪乳、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳使用患者的住院費(fèi)用進(jìn)行對(duì)比分析前，采用傾向值匹配法進(jìn)行基線匹配具有重要意義。兩組手術(shù)患者人口學(xué)特征情況詳見表1。

對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的手術(shù)患者的主診斷進(jìn)行疾病歸類，結(jié)果顯示，結(jié)構(gòu)脂肪乳使用人次前5 位類疾病分別為腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病及呼吸系統(tǒng)疾病。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳使用人次最高前5 位類疾病分別為腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及泌尿生殖系統(tǒng)疾病。此外還按照2017版國(guó)家醫(yī)保目錄對(duì)結(jié)構(gòu)脂肪乳支付限定的范圍（限肝硬化失代償期）為例，并以主診斷是否為肝硬化進(jìn)行構(gòu)成比分析，2016年CHIRA 數(shù)據(jù)所有人次中使用過(guò)結(jié)構(gòu)脂肪乳的患者主診斷為“肝硬化”者占0.51%，“肝硬化失代償期”者占0.10%。使用過(guò)中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的患者主診斷為“肝硬化”者占0.96%，“肝硬化失代償期”者占0.11%。

2.2 使用結(jié)構(gòu)脂肪乳Vs 中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的腫瘤手術(shù)患者的住院費(fèi)用對(duì)比

通過(guò)對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳手術(shù)患者的疾病構(gòu)成進(jìn)行分析可知，使用兩種脂肪乳的腫瘤患者人次最多（結(jié)構(gòu)脂肪乳組563 人次，占34.7%；中/長(zhǎng)鏈脂肪乳2023人次，占33.3%）。因此本研究通過(guò)對(duì)腫瘤手術(shù)患者中使用人次排名前5 類腫瘤（1.胃惡性腫瘤；2.結(jié)直腸惡性腫瘤；3.肝和肝內(nèi)膽管惡性腫瘤；4.部位未特指的惡性腫瘤；5.支氣管和肺惡性腫瘤）患者進(jìn)行基線匹配，消除非隨機(jī)分配導(dǎo)致的偏倚后，對(duì)兩組患者的次均總費(fèi)用、次均藥品費(fèi)用、次均診療費(fèi)用、次均脂肪乳費(fèi)用、基金支付金額以及次均住院天數(shù)進(jìn)行疾病花費(fèi)對(duì)比。兩組患者匹配后的人口特征情況詳見表2。結(jié)構(gòu)脂肪乳匹配前人次196人，匹配后193 人，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳匹配前584 人，匹配后193 人。疾病費(fèi)用對(duì)比情況詳見表3。從表3可以看出，由于價(jià)格的原因，結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者次均脂肪乳費(fèi)用（結(jié)構(gòu)脂肪乳的費(fèi)用）約1808 元，比中/長(zhǎng)鏈脂肪乳使用患者（795 元）高出1013 元，兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者次均總費(fèi)用、次均藥品費(fèi)用、次均診療費(fèi)用和基金支付金額與中/長(zhǎng)鏈脂肪乳使用患者之間都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者次均住院天數(shù)比中/長(zhǎng)鏈脂肪乳使用患者少1.8 天左右，說(shuō)明結(jié)構(gòu)脂肪乳沒有增加醫(yī)?；鹬Ц兜膲毫?。

3 討論

本研究是真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，基于CHIRA 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)結(jié)構(gòu)脂肪乳及中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的疾病構(gòu)成以及相應(yīng)疾病患者的實(shí)際住院費(fèi)用進(jìn)行對(duì)比分析。從使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的手術(shù)患者的基線特征來(lái)看，使用兩類藥品的患者在地域、城市類別、城市等級(jí)三項(xiàng)指標(biāo)中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但從兩類藥品使用患者疾病構(gòu)成來(lái)看，使用人次排名前二位的疾病均為腫瘤和消化系統(tǒng)疾病。為了進(jìn)一步了解使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳的腫瘤患者的住院費(fèi)用對(duì)比情況，本研究對(duì)使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳人次排名前5 類腫瘤患者進(jìn)行基線匹配，包括年齡、性別、地域、城市、醫(yī)院級(jí)別等，以消除非隨機(jī)導(dǎo)致的偏倚，從而對(duì)兩組患者的住院費(fèi)用進(jìn)行對(duì)比分析。

表2 腫瘤患者匹配后的人口特征情況

表3 腫瘤患者住院費(fèi)用及住院天數(shù)對(duì)比情況

結(jié)果顯示，不管是對(duì)結(jié)構(gòu)脂肪乳使用人次排名前5 位的腫瘤疾病，還是對(duì)胃惡性腫瘤、肝和肝內(nèi)膽管惡性腫瘤兩種具體腫瘤疾病進(jìn)行單獨(dú)對(duì)比，與中/長(zhǎng)鏈脂肪乳組患者相比，盡管結(jié)構(gòu)脂肪乳本身的藥品費(fèi)用高于中/長(zhǎng)鏈脂肪乳組，但是兩組患者在次均總費(fèi)用、次均藥品總費(fèi)用、次均診療費(fèi)用和住院天數(shù)上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)結(jié)構(gòu)脂肪乳組的住院天數(shù)均略低于中/長(zhǎng)鏈脂肪乳組。對(duì)醫(yī)?；鹩绊戇M(jìn)行了分析，在醫(yī)?；鹬Ц督痤~上兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，盡管結(jié)構(gòu)脂肪乳的價(jià)格更高，但并未增加醫(yī)?；鹬Ц兜膲毫?。

脂肪乳劑是一種水包油性乳劑，主要由甘油三酯、磷脂組成的乳糜顆粒溶液，其中加入適量等滲劑。不同脂肪乳劑的差別主要在于甘油三酯的不同，即結(jié)合于甘油的脂肪酸的不同[4]。根據(jù)脂肪酸分子中的碳原子數(shù)不同又分為長(zhǎng)鏈、中鏈和短鏈脂肪酸。長(zhǎng)鏈脂肪酸可提供豐富的必需脂肪酸，參與大量生物膜和生物活性物質(zhì)的代謝; 中鏈脂肪酸分子量小，水解迅速且完全，半衰期短，腸外給予時(shí)不在脂肪組織中儲(chǔ)存，較少發(fā)生肝臟脂肪浸潤(rùn)，尤其適用于因肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)酶缺乏或活性降低而不能利用長(zhǎng)鏈脂肪酸者，但為保證必需脂肪酸的供給，減少中鏈脂肪酸輸注時(shí)的神經(jīng)毒性，中鏈脂肪酸常與長(zhǎng)鏈脂肪酸制成混合制劑，即物理混合（1:1），即通常臨床上使用的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳[1]。而結(jié)構(gòu)脂肪乳為人造脂肪乳劑，由中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸在高溫和催化劑的共同作用下水解再酯化，然后在同一甘油分子骨架上隨機(jī)組合而成。相比于物理混合的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳，結(jié)構(gòu)脂肪乳更符合機(jī)體的生理代謝特點(diǎn)[1]。結(jié)構(gòu)脂肪乳作為腸外營(yíng)養(yǎng)的組成部分，為人體提供能量和必需脂肪酸[5]。

多個(gè)研究[6-9]也證實(shí)了結(jié)構(gòu)脂肪乳的臨床效果以及安全性，2016年吳國(guó)豪等[10]對(duì)全球21 項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照研究（中國(guó)研究18 項(xiàng)）進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果顯示，結(jié)構(gòu)脂肪乳同物理混合的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳相比有更高的前白蛋白和白蛋白水平、更好的氮平衡、好的肝臟耐受性和更有效的甘油三酯清除，更短的整體住院時(shí)間?；诖怂C萃分析結(jié)果，吳國(guó)豪等[11]進(jìn)一步按照中國(guó)的醫(yī)院情況建立藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，與中/長(zhǎng)鏈脂肪乳對(duì)比，結(jié)構(gòu)脂肪乳次均住院費(fèi)用可以節(jié)省675 元。

由于本研究所采取的數(shù)據(jù)來(lái)自醫(yī)保結(jié)算數(shù)據(jù)，無(wú)法獲取患者入院后實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床數(shù)據(jù)。因此，能體現(xiàn)療效的僅有住院時(shí)間，盡管結(jié)構(gòu)脂肪乳組的住院天數(shù)略低于中/長(zhǎng)鏈脂肪乳組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，如能獲得更全面的數(shù)據(jù)，將有助于對(duì)此藥品的成本效益學(xué)方面進(jìn)行更深入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究?！?/p>

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估中的性價(jià)比分析是邊際分析，其閾值代表了邊際上增量成本產(chǎn)出比的可接受界限，也就是說(shuō)，在邊際上增量衛(wèi)生成本所能產(chǎn)出的增量健康產(chǎn)出的可接受界限。

在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，成本都是采用貨幣單位表示，這和普通的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是一致的。但由于衛(wèi)生領(lǐng)域的特殊性，直接采用貨幣單位來(lái)表征健康產(chǎn)出，存在諸多技術(shù)上和倫理上的困難，因此健康產(chǎn)出通常用效果指標(biāo)（指臨床指標(biāo)或生化指標(biāo)等）或效用指標(biāo)（一般用健康質(zhì)量調(diào)整生命年，QALY）來(lái)表達(dá)。由于效果指標(biāo)紛繁復(fù)雜，通常沒有閾值的設(shè)定，而對(duì)效用指標(biāo)（主要指QALY）則有較為明確的閾值設(shè)置規(guī)范。

對(duì)于QALY，目前歐美國(guó)家的指南通常界定5 萬(wàn)美元作為可接受閾值，而對(duì)于發(fā)展中國(guó)家，世界衛(wèi)生組織則推薦3 倍人均GDP，我們學(xué)術(shù)界發(fā)布的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南也推薦了3 倍人均GDP，不過(guò)在現(xiàn)實(shí)中很多發(fā)展中國(guó)家會(huì)選擇更低一些的界值，通常在1-3 倍人均GDP 之間。

——摘自陶立波《衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估中性價(jià)比和預(yù)算影響分析的作用機(jī)制再思考》（《中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)》2019年第3 期）