高妍　喬占衛(wèi)

“當前，中醫(yī)藥振興發(fā)展迎來天時、地利、人和的大好時機，希望廣大中醫(yī)藥工作者增強民族自信……充分發(fā)揮中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢，推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化，推動中醫(yī)藥走向世界，切實把中醫(yī)藥這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發(fā)展好、利用好，在建設健康中國、實現(xiàn)中國夢的偉大征程中譜寫新的篇章。”習近平總書記給中國中醫(yī)科學院成立60周年的賀信鼓舞了廣大中醫(yī)藥工作者。

2016年10月中共中央國務院發(fā)布的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》又指明了行動方向，其將“充分發(fā)揮中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢”作為專門一章列出，要求融合現(xiàn)代科技成果，挖掘中藥方劑，加強重大疑難疾病、慢性病等中醫(yī)藥防治技術和新藥研發(fā)。

作為我國健康產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已經(jīng)受到從上到下的重視與期待，而這給中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來了巨大機遇。

但往往，機遇越大，挑戰(zhàn)越強。機遇面前，人人平等。誰能真正抓住機遇，尋得合適路徑，促進中醫(yī)藥的崛起？

中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所所長孫曉波領導的團隊，以中藥大品種三七為突破點，為中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展提供了一條極具借鑒意義的路徑。

他們提出“種好藥、創(chuàng)好藥、制好藥、用好藥”的原創(chuàng)理念，以對三七功效機制支撐臨床定位的多項創(chuàng)新性研發(fā)成果為源頭，以藥材一功效成分一質量控制一藥效機制一臨床定位相融合的“五位一體”全程質量控制技術為保障，實現(xiàn)了三七從“地頭”到“床頭”的全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)與綜合利用，在中藥大品種的“種好藥、創(chuàng)好藥、制好藥、用好藥”上做出了新文章。

他們，不僅為中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展提供了一條參考路徑，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化再次破冰之路開了好頭，更為中醫(yī)藥在健康中圍建設與精準扶貧推進中找到了恰當?shù)奈恢谩?/p>

創(chuàng)新效用，由外用到內化

墨守成規(guī)、同步自封是發(fā)展大忌。發(fā)掘更多的價值，能夠為發(fā)展創(chuàng)造更多空問，中藥的現(xiàn)代化和產(chǎn)業(yè)化之路，同樣如此。

傳統(tǒng)認為，三七的功效是散瘀止血、消腫定痛，歷代也一直同繞這一功效使用，這來自于長期的中醫(yī)臨床經(jīng)驗摸索與積累。明代李時珍在《本草綱曰》中稱其為“金不換”，三七素有“外科圣藥”、南人“軍中要藥”之美譽。但近些年來，三七這一古老的“外科圣藥”正在現(xiàn)代科學研究與技術的推動下，在內科臨床上煥發(fā)新生。這其中，就有中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所的貢獻。

自上世紀80年代以來，隨著相關研究的開展，三七的臨床應用已經(jīng)逐步由“外”及“內”，即由傳統(tǒng)的跌打損傷藥擴展到心腦血管系統(tǒng)疾病用藥，且在預防和治療心腦血管系統(tǒng)疾病及康復保健等方面顯示出獨特的優(yōu)勢和巨大發(fā)展?jié)摿Α?/p>

孫曉波團隊的相關研究也從上世紀80年代中后期開始。他們在前期研究成果的基礎上，結合豐富的三七藥性理論研究、民問驗方整理，以及臨床用藥經(jīng)驗梳理，構建r以網(wǎng)絡藥理學、基因組學、系統(tǒng)藥理學等多元化整合分析的中藥作用機理多層次研究技術，并在這一技術的幫助下，首次發(fā)現(xiàn)三七用于治療心、腦、糖尿病血管性病變的重要物質基礎及關鍵靶點，頻頻獲得重大突破——

他們研究證明，三七心血管保護作用的藥效物質基礎主要是皂苷類、黃酮類，其中代表性成分是三七皂苷R1、山奈酚（三七黃酮）、人參皂苷Rb1等，并分別揭示了三者的作用機制：比如山奈酚可通過抑制P53信號和ERK/MAPK途徑，發(fā)揮心肌保護作用;而三七皂苷R1則可通過調控內質網(wǎng)應激關鍵靶蛋白GRP78發(fā)揮心肌保護作用，抑制轉錄因子NF-κB活化，減少心肌的炎癥反應;人參皂苷Rb1則主要是通過調節(jié)雌激素受體激活P13K/Akt通路產(chǎn)生抗細胞凋亡作用。

他們首次發(fā)現(xiàn)三七神經(jīng)細胞保護的分了機制，并證明三七激活ERα在神經(jīng)性疾病中的關鍵機制;首次發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1、七葉膽苷xⅦ、三七皂苷R2三種單體化合物在神經(jīng)細胞中的作用機制，可能會成為防治神經(jīng)退行性疾病的候選新藥，具有潛在的開發(fā)價值和較好的新藥研發(fā)前景。

他們闡明了自主研發(fā)的治療冠心病的復方制劑冠心丹參滴丸，是丹酚酸類、丹參酮、三七皂苷類、揮發(fā)汕類等多個有效成分與疾病相關多個靶點的相瓦作用、相瓦調節(jié)的結果。研究成果被收錄于張伯禮院士主編的《中藥現(xiàn)代化二十年（1996-2015）》著作中。

他們還創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)了三七素對化療藥引起血小板減少保護作用及三七總皂苷、三七皂苷R1對糖尿病視網(wǎng)膜病變的顯著治療效果。

這些研究與發(fā)現(xiàn)，不僅升發(fā)了三七的新用途，還為相關原創(chuàng)新藥的創(chuàng)制及上市后再評價提供了有效靶點與理論依據(jù)，有利于推動新藥研發(fā)創(chuàng)制。

當然，這些研究的前提，是對三七活性成分的辨識與把握。他們最初開展的就是這項工作。

他們的合作團隊中科院昆明植物研究所針對三七“生攆熟補”的傳統(tǒng)理論開展研究，在同時代先進技術光譜、波譜的辨識與解析技術的幫助下，從三七分離鑒定出了75個化學成分，其中36個為新化合物。他們之間的合作首次發(fā)現(xiàn)并闡明了生三七、熟三七各自的不同功效及關鍵活性成分，不僅深刻揭示了傳統(tǒng)理論的科學內涵，更為傳統(tǒng)理論的現(xiàn)代合理應用，以及上述研究的開展提供了關鍵性實驗與理論依據(jù)。

在推動中醫(yī)藥融入現(xiàn)代社會發(fā)展的過程中，厘清每一種中藥原材料的成分、活性、功效，既是消除人們質疑的有力手段，也讓我們對每一味中藥材有深入細致的認識，為之后的制好藥奠定基礎。

探索新藥，邊界不斷拓展

事實上，孫曉波團隊也確實在后續(xù)的“制好藥”上做出了不俗的成績。

最為突山的成果，莫過于他們的合作團隊昆藥集團股份有限公司率先開發(fā)出了以三七及三七總皂苷為主要原料、用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病的血塞通系列產(chǎn)品，自此開啟了三七在內科臨床上真正應用的嶄新領域，提升了三七資源的綜合利用價值。

昆藥集團在1985年首家中請使用“血塞通”命名三七總皂苷提取物，并于1986年首家推山血塞通注射液，隨后又相繼開發(fā)了注射用血塞通（凍干粉）、片劑、滴丸、顆粒及無蔗糖顆粒、軟膠囊等系列產(chǎn)品，已成為全球三七總皂苷制劑劑型最全的企業(yè)。在現(xiàn)代化生產(chǎn)工藝方面，昆藥集團在血塞通系列產(chǎn)品的技術改造、升級、藥品標準制定等方面持續(xù)不斷地做了大量工作，不僅成為三七總皂苷國家標準制定者，更憑借先進的提取制造技術和設備入選2017年工信部國家智能制造試點示范項目。

孫曉波團隊與昆藥集團通過深入合作，積極開展血塞通系列產(chǎn)品上市后再評價工作，利用現(xiàn)代藥理學技術和方法確證了血塞通與臨床常規(guī)四藥阿司匹林、氯吡格雷、丁苯酞、依達拉奉等聯(lián)合增效的機制，明確了血塞通中四合璧防治腦卒中的理論依據(jù)，進一步提升了昆藥集團血塞通系列產(chǎn)口的品質與市場競爭力。

自2008年起，昆藥集團血塞通系列產(chǎn)品先后在越南、印尼、緬甸、老撾、坦桑尼亞等圍注冊銷售，成為昆藥集團繼青蒿素類抗瘧藥后，又一個銷往海外的具有廣闊市場前景的大品種，滿足了“一帶一路”沿線國家和地區(qū)心腦血管慢病患者的迫切健康需求。

近年來，孫曉波團隊還利用現(xiàn)代制劑技術、有效組分配伍比例篩選技術，從臨床及三七藥材擴大應用的實際山發(fā)，創(chuàng)新性升發(fā)山了三七莖葉有效組分、有效組分組合物、微量成分的創(chuàng)新中藥一

他們自主研制升發(fā)山了治療冠心病的復方制劑冠心丹參滴丸。該藥由丹參、三七、降香三味藥組成，具有活血化瘀，行氣止血的功效，主要用于氣滯血瘀引起的胸悶、憋氣、心悸氣短等癥。冠心丹參滴丸的主要有效成分是以丹酚酸A、B，三七皂苷R1，山奈酚，木犀草素等為代表的丹酚酸類、三七皂苷類、黃酮類及揮發(fā)汕類等。研究結果表明，丹酚酸B通過P13K/Akt信號通路發(fā)揮抗心肌細胞凋亡的作用，木犀草素及其糖苷可通過增加抗氧化能力，維持線粒體功能及調節(jié)P13K-Akt、ERK1/2信號通路，進而激活Nrf2并誘導HO-1表達發(fā)揮心肌保護作用。另外通過實驗研究發(fā)現(xiàn)其中的活性成分山奈酚對氧化應激誘導的體內外心肌細胞凋亡具有明顯的抑制從而產(chǎn)生心肌保護作用，激活P53信號通路和ERK/MAPK途徑，是其發(fā)揮心肌保護作用的重要途徑。三七皂苷R1，可抑制LPS誘導產(chǎn)生的TNF-α和IL-1β，其作用是通過抑制轉錄因了NF- KB活化，改善iNOS和eNOS表達的失衡，減少心肌的炎癥反應，同時還能通過抑制內質網(wǎng)應激從而抑制心肌細胞的雌激素受體（ER）的表達，上調缺氧復氧損傷后H9C2細胞中Bc1-2、Bcl-xl的蛋白表達，下調Bad、Cvt-e、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9和Bid的蛋白表達，而激活P13K/Akt通路，發(fā)揮抗心肌細胞凋亡的作用。另外，三七中的三七皂苷R1、三七皂苷R2和七葉膽苷XVII具有明顯的神經(jīng)保護作用。該藥已轉讓于中發(fā)實業(yè)集剛業(yè)銳藥業(yè)有限公司，累計銷售超過30億人民幣。

他們以三七葉為原料，分離純化三七總皂苷和總黃酮，兼顧二類組分，用于治療缺血性腦中風瘀血阻絡證，獲得1項發(fā)明專利，并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，且已證明作用效果明顯強于單獨應用血塞通膠囊，正在申請新藥證書之中。

他們創(chuàng)新性地提山利用藥理模型與計算機輔助設計相結合的研究思路，建立組分中藥研究模型，將三七葉總皂苷與山楂葉總黃酮配伍組合，研制開發(fā)治療缺血性腦中風的創(chuàng)新中藥。另一個組分配伍“三七總皂苷+小檗堿”用于糖尿病及合并癥創(chuàng)新藥物研究已獲授權專利。

他們創(chuàng)新性地提出將三七中微量成分三七素用于治療“化療藥”致血小板減少癥，研制開發(fā)化藥一類新制劑。目前已經(jīng)完成FDA的IND中請，促進了三七制劑臨床應用的國際化進程……

在他們一系列指向臨床精準定位的研究中，最具科學價值、臨床價值以及市場價值的是“阿理療法”。

研究中，他們首次在國內將阿司匹林與理洫王牌血塞通軟膠囊（以下簡稱理洫王）聯(lián)合使用用于治療心腦血管疾病。

結果顯示，“阿司匹林與理洫王聯(lián)合使用在減少腦缺血再灌注損傷引起的腦梗死體積、改善神經(jīng)功能缺損、降低血漿同型半胱氨酸、改善凝血與纖溶系統(tǒng)、保護海馬組織神經(jīng)細胞等方面，明顯優(yōu)于單用阿司匹林。同時，理洫王能最著減輕阿司匹林所致大鼠胃粘膜損傷、十二指腸微絨毛損傷，可顯著抑制阿司匹林所致大鼠血漿胃泌素和胃動素的降低?！?/p>

這一研究以實驗科學的方式證實了理洫王既能協(xié)同增強阿司匹林的抗腦卒中的療效，又能通過減輕阿司匹林的副作用，起到協(xié)同增效、減少不良反應的作用，為臨床防治腦_卒中提供了新思路。

而其中西藥聯(lián)合用藥的先進理念，更是揭示了中醫(yī)藥在重大疾病的防治，特別是心腦血管等慢性疾病治療上具有的獨特優(yōu)勢，提示中西藥聯(lián)用將是解決重大慢性疾病的重要臨床途徑之一。同時，他們已將此研究發(fā)現(xiàn)原理應用于其它的上市中成藥，如疏血通注射劑、燈盞花素注射劑、血塞通注射劑等大品種的臨床定位研究中，產(chǎn)生極大經(jīng)濟影響與社會效益。

全產(chǎn)業(yè)鏈帶來全局發(fā)展

2018年1月8日，2017年度國家科學技術獎勵大會在人民大會堂舉行。孫曉波及其研究團隊完成的“中藥大品種三七綜合升發(fā)的關鍵技術創(chuàng)建與產(chǎn)業(yè)化應用”項日，榮獲國家科學技術進步二等獎。

當滅，新華社令媒頭條以“食藥健康事關百姓福祉”為主題報道——“此次獲獎的中圍醫(yī)學科學院藥用植物研究所等團隊針對中藥大品種三七的研究與應用的關鍵科學問題，形成了基于系統(tǒng)生物學原理的集成植物育種、栽培、化學物質發(fā)現(xiàn)、藥效機制破解、生產(chǎn)自動化以及循證醫(yī)學研究的關鍵技術與方法，在‘種好藥、做好藥、用好藥上做了新文章?！薄拔ㄓ性谧约旱纳系厣袭a(chǎn)山一批代表人類創(chuàng)新發(fā)展的中國科學巨匠，才能獲得國際社會的廣泛認可和尊重?！?/p>

中醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈是一個非常復雜的系統(tǒng)，橫跨多個產(chǎn)業(yè)，受到自然、社會、科技、文化等多方面影響，涉及醫(yī)學、藥學、經(jīng)營管理等多個學科。能夠獲得國家科技進步獎，并非易事。這說明他們所提出的“種好藥、制好藥、用好藥、創(chuàng)好藥”的原創(chuàng)思維，在我國健康領域及經(jīng)濟社會發(fā)展全局中具有重要價值，產(chǎn)生了重大影響，也在解決制約中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的關鍵瓶頸問題上，切實做出了貢獻。

30多年來，孫曉波團隊（包括合作團隊）攻克了包括三七育種栽培、化學物質發(fā)現(xiàn)、藥效機制破解、生產(chǎn)自動化及循證醫(yī)學研究在內的從“地頭”到“床頭”的全產(chǎn)業(yè)鏈研究，創(chuàng)建了以功效為背景，活性為導向，藥效機制服務臨床定位的中藥材種植、中成藥生產(chǎn)過程、質量控制、臨床應用、市場開發(fā)的產(chǎn)學研一體化模式，在理論研究以及臨床應用上均有明顯創(chuàng)新，為引領中藥大品種發(fā)展戰(zhàn)略及國際化提供了新的路徑，具有明顯的示范作用與原創(chuàng)性。

而這一項目所帶來的效益，更是多方面、多層次的一一

從科研與臨床層面來看，項曰取得了多項原創(chuàng)性科研成果，創(chuàng)建了基于三七藥材品質為支撐，活性物質為基礎，生產(chǎn)過程質控為保障，藥效機制為引導，新藥研發(fā)為曰標、臨床循證評價為手段、藥物臨床準確定位為核心的系統(tǒng)關鍵技術，提升了三七傳統(tǒng)藥性理論，并引領開發(fā)了一批以三七為主要原料的原創(chuàng)藥物，為中醫(yī)藥科學研究與臨床應用的現(xiàn)代化發(fā)展打下了基礎。

從經(jīng)濟層面來看，該項曰創(chuàng)建的核心技術為國內以三七為原料的企業(yè)400多個品種的市場化發(fā)展提供了技術支撐，先后開展了多項中藥的創(chuàng)新藥物開發(fā)及大品種二次開發(fā)，為形成現(xiàn)有的三七市場規(guī)模做出了突出貢獻。

從社會層面來看，該項日為廣大醫(yī)療機構及患者提供了安全、有效、質量可靠的好藥，滿足了醫(yī)療機構、臨床醫(yī)生及患者的社會需求。更重要的是，三七的大范同、規(guī)模化種植，帶動了相關地區(qū)的脫貧及就業(yè)，推動了農(nóng)業(yè)、中藥企業(yè)等相關產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，不僅實現(xiàn)了對經(jīng)濟發(fā)展、綠色發(fā)展的推動，更在精準脫貧的落實上作出了積極貢獻。如今，“中藥大品種全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新研究及中藥材規(guī)范化種植引領精準扶貧”內容，已被列入“十三五”國家科技健康領域重點研發(fā)計劃。

從產(chǎn)業(yè)層面來看，本項日創(chuàng)建的產(chǎn)學研一體化模式，滿足了國家中藥大品種全產(chǎn)業(yè)鏈開發(fā)與應用需求，顯著提升了三七的資源價值、科學價值、臨床價值、產(chǎn)業(yè)價值、市場價值，為推動行業(yè)科技步起到重要作用。

總之，無論是在新藥研發(fā)方面的啟發(fā)性創(chuàng)新，在原創(chuàng)藥物的二次開發(fā)進展，還是在質量控制上的突破與應用，該項日都在相關行業(yè)產(chǎn)生了引領和推動作用。

同時，該項目提供的中藥大品種全產(chǎn)業(yè)鏈開發(fā)的一體化方案，為中藥大品種的研發(fā)起到了明顯的示范作用。它讓世人知道，中醫(yī)藥行業(yè)還可以如此前行，全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新可以成為中醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展的破冰點，為中醫(yī)藥行業(yè)的未來提供了一條極具借鑒意義的發(fā)展路徑。

有人說，大自然為人類每一種疾病，都隱藏了一個秘方、一種解藥，我們只需要具備發(fā)現(xiàn)這些秘方、這種解藥的慧眼。

中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所孫曉波團隊，顯然已在多年的磨礪中，修煉出了這雙“慧眼”。

孫曉波并不回避問題，他承認中醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中諸多不足的存在，也清楚中醫(yī)藥要融入現(xiàn)代科技面臨的種種困難，卻也從未因此而氣餒，因為他明白，那些不足與欠缺，所折射的乃是巨大的潛力和上升空問。隨著大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，社會和公眾對中醫(yī)藥的需求將會越來越大。

正如他所說：“中藥材作為中醫(yī)藥事業(yè)傳承和發(fā)展的重要物質基礎，是關系圍計民生的戰(zhàn)略性資源。種好藥、制好藥、用好藥、創(chuàng)好藥在我國健康領域及經(jīng)濟社會發(fā)展全局中具有重要意義，也是中醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的關鍵瓶頸問題之一。”多年來，他們也一直朝這個曰標努力。他們創(chuàng)新性地提出了中藥材大品種全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)與綜合利用的原創(chuàng)思維及綠色、生態(tài)、可持續(xù)利用的策略，以綜合帶動性強的中藥材大品種為示范，通過多學科、多領域、多方向融合發(fā)展，創(chuàng)建了以功效為背景，活性為導向，藥效機制服務臨床定位的中藥材種植（養(yǎng)殖）、中成藥生產(chǎn)、質量控制、臨床應用、市場開發(fā)的研學產(chǎn)漸進循環(huán)模式，以帶動中藥產(chǎn)業(yè)提質增效升級，充分體現(xiàn)了中藥材大品種的臨床價值、科技價值、生態(tài)價值、經(jīng)濟價值和社會價值。

未來，他們將繼承中醫(yī)藥的優(yōu)良傳統(tǒng)，繼續(xù)借助現(xiàn)代科學手段，以三七全產(chǎn)業(yè)鏈研究為藍本，幫助更多的中藥實現(xiàn)標準化發(fā)展，幫助中醫(yī)藥更好地融入現(xiàn)代社會，實現(xiàn)突圍！

孫曉波，研究員，博士研究生導師，中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所所長。主要從事中藥資源及創(chuàng)新藥物研究，多年來圍繞中藥復雜體系的關鍵科學問題，集成生物信息學、網(wǎng)絡藥理學及現(xiàn)代生命科學的前沿技術，構成了藥用植物資源與整合藥理學系列關鍵技術與方法，在中藥基礎研究及創(chuàng)新藥物研發(fā)中取得了一系列重要成果。

先后主持及主要參加“973”、“863”、國家重大新藥創(chuàng)制專項、“十一五”“十二五”“十三五”重點項目、“十五”攻關、“十一五”支撐計劃、“國家自然科學基金”等項目40余項;先后主持及主要參加的新藥創(chuàng)制有12項，創(chuàng)造較大的經(jīng)濟效益及社會效益。目前承擔國家重大新藥創(chuàng)制專項的1.1類創(chuàng)新中藥研發(fā)，并開展相關創(chuàng)新中藥國際注冊等工作。

獲國家科技進步二等獎1項，省部級一等獎2項、二等獎多項;作為主編或副主編參編著作10部，申請美國FDA注冊2項;近5年累積SCI論文85篇，獲國家授權發(fā)明專利7項。榮獲“百千萬人才工程”國家級人選、優(yōu)秀留學回國人才、國家有突出貢獻中青年專家、國務院政府特殊津貼、中組部直管專家、中華中醫(yī)藥學會優(yōu)秀管理人才獎、首都勞動獎章等。