劉耀威，萬(wàn)靈子，茆勇軍

(上海工程技術(shù)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，上海 201600)

阿帕魯胺(apalutamide，1，圖1)，英文化學(xué)名為4-[7-[6-Cyano-5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-8-oxo- 6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide，代號(hào)為ARN-509，CAS號(hào)：956104-40-8。中文化學(xué)名為4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。阿帕魯胺是第2代非甾體雄激素受體(androgen receptor, AR)抑制藥[1-2]，自2009年開(kāi)始由美國(guó)Aragon制藥公司開(kāi)發(fā)，該公司于2013年8月被美國(guó)強(qiáng)生公司收購(gòu)，后者于2017年12月向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)提交新藥上市申請(qǐng)，并于2018年2月14日獲準(zhǔn)上市，商品名為Erleada，用于治療非轉(zhuǎn)移性(前列腺癌細(xì)胞未擴(kuò)散)去勢(shì)抵抗(激素治療后疾病仍進(jìn)展)的前列腺癌[3]。

本文總結(jié)了1的合成路線(如圖1中所示)。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)的報(bào)道，制備該化合物主要的方法包括兩類：A.由N-甲基-2-氟-4-(1-氰基環(huán)丁胺基)苯甲酰胺(2)和2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)與硫光氣反應(yīng)環(huán)合制備得到1[4-7]；B.由化合物3與硫光氣反應(yīng)制備得到2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(5)[8]，而后可分別與化合物2[8]、或1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯(4)[10]、或1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-(4-硝基苯基)羧酸酯(15)[11]反應(yīng)制備得到1。其他類的方法還包括：(1)由4-(8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(16)與2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(17)反應(yīng)得到1[12]；(2)由4-((1-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨甲酰)環(huán)丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(32)與1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮反應(yīng)制備1[13]。(3)由4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧基-5,7-二氮螺環(huán)[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯(34)與甲胺反應(yīng)制得1[13]。下邊將對(duì)上述路線作進(jìn)一步闡述。

1 關(guān)鍵中間體的合成路線綜述

1.1 N-甲基-2-氟-4-(1-氰基環(huán)丁胺基)苯甲酰胺(2)的合成

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，制備化合物2的方法有3類：

(1)由2,4-二氟苯甲酰氯(6)與一甲胺以四氫呋喃做溶劑反應(yīng)制備得到2,4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(7)[8]收率為100%；化合物7與4-甲氧基芐胺以乙腈為溶劑，190℃下進(jìn)行微波反應(yīng)，制備得到2-氟-4-甲氧基芐胺-芐基酰胺甲酯(8)，收率40%[8]；再將化合物8與三氟乙酸在二氯甲烷為溶的條件下劑，反應(yīng)制備得到4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(9)[8]收率為95%；最后將9與環(huán)丁酮進(jìn)行Strecker反應(yīng)得到2[9,11]，收率為70%，總收率為26.6%。該路線中使用到微波反應(yīng)條件，收率較低，并且使用4-甲氧基芐胺為保護(hù)基團(tuán)，原子不經(jīng)濟(jì)，故該方法不具備工業(yè)化價(jià)值。

(2)將2-氟-4-硝基苯甲酸(10)懸浮在甲苯中，加入氯化亞砜?；玫?-氟-4-硝基苯甲酰氯(11)[14]收率為100%；再將11與一甲胺反應(yīng)得到2-氟-4-硝基苯甲酸(12)[14]收率為90%；再將12用鐵粉還原得到4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(9)，收率為97%[15]；再按“(1)法”后續(xù)步驟制得2，4步反應(yīng)總收率為52%。該方法各步反應(yīng)收率均較高，雖然鐵粉還原、氰化鈉關(guān)環(huán)的反應(yīng)具有一些不足，總體看來(lái)該方法是目前最具備工業(yè)化價(jià)值的方法。

(3)中間體12也可直接由10與一甲胺鹽酸鹽和N,N'-羰基二咪唑(CDI)直接化合制備得到，再按“(A)法”后續(xù)步驟制得2，該步收率為95%，3步反應(yīng)總收率為64.5%。CDI縮合的方法對(duì)于工業(yè)化制備還是成本過(guò)高。

1.2 2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)的合成

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，以2-羥基-3-三氟甲基吡啶(18)為原料制備化合物3的路線主要有3類：

(1)將化合物18溶于無(wú)水乙腈/DMF=1/1中，然后加入N-碘代丁二酰亞胺在80℃下制備得到2-羥基-3-三氟甲基-5-碘吡啶(19)[8]，收率為80%；然后將19與POCl3在DMF中混合，并在微波中加熱至130℃，得到2-氯-3-三氟甲基-5-碘吡啶(20)[8]，收率為50%；化合物20與Pd(OAc)2、BINAP(1,1'-聯(lián)萘-2,2'-雙二苯膦)、Cs2CO3、4-甲氧基芐胺和三乙胺反應(yīng)，得到6-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基] -5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(21)[8]，收率為40%；21在氰化鋅/三(二亞芐基丙酮)二鈀和DMF中的雙(二苯基膦基)二茂鐵的溶液中反應(yīng)，得到5-((4-甲氧基芐基)氨基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(22)[8]，收率為92%；22在二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中脫去保護(hù)基，得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)[8]，收率為95%，以上五步總收率為14%。該路線中使用到微波反應(yīng)條件、使用4-甲氧基芐胺為保護(hù)基團(tuán)、也使用了貴金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，生成成本過(guò)高，不具備工業(yè)化價(jià)值。

(2)將18溶于硫酸加熱至90℃并加入硝酸，制備得到2-羥基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(23)[8]，收率為62%；將23，POCl3和PCl5的混合物，在110～120℃下反應(yīng)，制備得到2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(24)[8]；將24溶于四氫呋喃中，采用雷尼鎳催化氫化反應(yīng)，得到6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(25)[8]；將25溶于吡啶中，并加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二碳酸二叔丁酯，得到N-6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(26)[8]；將化合物26溶于二甲基乙酰胺(DMA)中，加入菲咯啉催化，將混合物加熱至80℃并加入KCN和CuCN，在110℃下攪拌2h，得到N-6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(27)[8]；通過(guò)使用三氟乙酸(TFA)脫去Boc保護(hù)基團(tuán)，得到(3)[8]，以上6步總收率為34.7%。該路線中使用到Boc保護(hù)基團(tuán)，增加了反應(yīng)步驟和成本，使用氰化鉀來(lái)作氰基取代試劑，生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)很高，工業(yè)化價(jià)值不大。

(3)將化合物23用三溴氧磷進(jìn)行溴化，得到2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(28)[8]，收率為88%；再將28溶解在二甲基乙酰胺(DMA)中，并加入CuCN和菲咯啉(0.2當(dāng)量)催化，將混合物加熱至160℃反應(yīng)，并通過(guò)色譜法純化得到5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(29)[8]，收率為67%；將29通過(guò)催化氫化或還原鐵粉還原得到3[8]，收率為91%。該路線通過(guò)硝化、溴代、氰代、還原4步反應(yīng)，總收率為33.3%，路線清楚簡(jiǎn)潔、原料易得、操作方便，具備工業(yè)化價(jià)值。

2 阿帕魯胺的合成路線綜述

(1)由N-甲基-2-氟-4-(1-氰基環(huán)丁胺基)苯甲酰胺(2)和2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)與硫光氣反應(yīng)環(huán)合制備得到1，使用膠色譜法分離得到目標(biāo)產(chǎn)物1[4-7]，收率為76%，該路線總收率最高為22.4%。由于需要使用硫光氣，其對(duì)操作人員健康危害極大并在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中易發(fā)生安全事故，故該路線不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

(2)由化合物3與硫光氣反應(yīng)制備得到2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(5)[8]，而后可分別與化合物2[8-9]在DMF溶液中通過(guò)在80℃微波加熱反應(yīng)(收率87%)，路線總收率為19.4%；或1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯(4)[10-11]在甲苯為溶劑中在110℃反應(yīng)6 h(收率87%)，總收率為19.4%；或由5與1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-(4-硝基苯基)羧酸酯(15)在DMSO中控溫85℃反應(yīng)制備得到1[11](收率為28%)，化合物15可由14與4-硝基苯酚在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)中制備得到[11]，收率為60%。上述三條路線最高總收率為19.4%。

(3)由4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(13)與1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸鹽酸鹽化合制得1-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸(14)[11]，收率為79%；14和碘甲烷制備得到1-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯(4)[12]，收率為92%；4與N,N-二異丙基乙胺和氰化鉀反應(yīng)制備得到4-(8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(16)[12]，收率為85%；16與2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(17)反應(yīng)得到1[12]，收率為76%，該路線總收率為47%。該路線各步反應(yīng)收率均較高，反應(yīng)條件溫和、操作方便，是目前具備放大潛力的路線。

(4)由3與1 -((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸，經(jīng)縮合、脫保護(hù)、游離3步反應(yīng)，制備得到1-氨基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)環(huán)丁烷-1-甲酰胺(30)[13]，總收率為80%，30再與4-氯-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(31)反應(yīng)制備得到4-((1-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨甲酰)環(huán)丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(32)[13]，收率為84%；再將32與1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮反應(yīng)制備1[13]收率為80%，總收率為17.9%。

(5)由30與4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(33)進(jìn)行反應(yīng)得到4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧基-5,7-二氮螺環(huán)[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯(34)[13]，收率為80%，再將34與甲胺反應(yīng)制得1[13]，該路線總收率為22.2%。