腹腔鏡手術(shù)診治卵睪型性發(fā)育異常13例分析*

邱 穎 白東升 葉 輝 郝春生 李 龍 牛志尚 宋晉秋 張晨捷 王宏揚(yáng) 劉曉萌

(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院泌尿外科，北京 100020)

卵睪型性發(fā)育異常(既往稱(chēng)真兩性畸形)是指體內(nèi)同時(shí)并存卵巢和睪丸兩種性腺組織的性分化異常疾病，是性發(fā)育異常(disorder of sex development，DSD)的少見(jiàn)類(lèi)型，約占全部DSD的10%[1,2]。其病因復(fù)雜，染色體、外生殖器等表型多樣，同一病因在不同個(gè)體往往表型不同，同時(shí)，家長(zhǎng)對(duì)該病認(rèn)知有限，故如何早期診斷、恰當(dāng)?shù)男詣e確認(rèn)及合理的外科治療，是需要解決的復(fù)雜問(wèn)題。性腺探查病理活檢是明確內(nèi)生殖器中性腺成分的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)，腹腔鏡下性腺活檢、切除、固定等手術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，為卵睪型性發(fā)育異常的合理診療提供了基礎(chǔ)。本研究回顧性分析我院2015年1月～2018年10月13例卵睪型性發(fā)育異常的腹腔鏡手術(shù)過(guò)程及結(jié)果，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組13例，年齡6個(gè)月～3歲9個(gè)月(中位年齡1歲8個(gè)月)。7例社會(huì)性別為男性，均以“尿道下裂合并隱睪”為主訴，其中單側(cè)隱睪5例，雙側(cè)隱睪2例，Ⅱ度尿道下裂1例，Ⅲ度和Ⅳ度尿道下裂各3例；6例社會(huì)性別為女性，以“外陰異常”為主訴。均無(wú)相關(guān)疾病家族史，母親孕期無(wú)放射線和毒物、藥物接觸史。

術(shù)前均行染色體檢查，其中7例46,XX，3例46,XY，2例46,XY/46,XX，1例46,XY/45,XO。術(shù)前行腹盆部+腹股溝或陰囊超聲、CT檢查，13例26側(cè)中，超聲探及性腺回聲18側(cè)(69.2%)，CT探及21側(cè)(80.8%)。

腹腔鏡性腺探查及活檢術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)：①外生殖器形態(tài)異常，影像學(xué)檢查提示或腹腔鏡探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)性腺異常；②染色體核型、外生殖器形態(tài)、社會(huì)性別不符。

1.2 方法

1.2.1 腹腔鏡探查及活檢方法 均行腹腔鏡性腺探查術(shù)。氣管插管麻醉，臍部切口0.5 cm，置入5 mm trocar和30°腹腔鏡，建立CO2氣腹(壓力10～12 mm Hg，進(jìn)氣量3 L/min)。臍水平左、右側(cè)鎖骨中線處各置5 mm trocar。腹腔鏡下無(wú)損傷抓鉗輔助探查腹盆腔。雙側(cè)性腺包括腹盆腔、腹股溝管、陰囊內(nèi)者均活檢，用剪刀和抓鉗切取組織直徑約3 mm送檢，電鉤止血，必要時(shí)取陰囊切口協(xié)助取腹股溝及陰囊內(nèi)性腺活檢；單側(cè)性腺如腹腔鏡下可疑兩種不同的組織，分別鉗取活檢。同時(shí)探查膀胱后方尋找是否存在子宮結(jié)構(gòu)。

1.2.2 后續(xù)治療 腹腔鏡性腺探查術(shù)后，根據(jù)患兒社會(huì)性別、外生殖器表型、性腺探查結(jié)果、激素水平、染色體核型、家長(zhǎng)意愿等綜合因素，請(qǐng)內(nèi)分泌科及兒童保健(心理)醫(yī)師協(xié)助對(duì)患兒的生理和心理狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估，必要時(shí)提交醫(yī)院倫理委員會(huì)討論，協(xié)助患兒家長(zhǎng)共同決定撫養(yǎng)性別，確定治療方案，包括腹腔鏡下性腺切除(切除與術(shù)后撫養(yǎng)性別不符的性腺)，睪丸固定(腹腔鏡下松解精索輸精管后，取陰囊切口經(jīng)腹股溝管下降固定)，外生殖器整形(尿道成形術(shù)或陰蒂短縮成形術(shù)等)和(或)激素支持治療[3,4]。

2 結(jié)果

13例腹腔鏡性腺探查及活檢時(shí)間50～115 min，平均65 min。正常睪丸微扁橢圓，表面光滑瓷白色，與附睪體及輸精管相連；正常卵巢呈扁卵圓形，灰紅色，表面光滑，可見(jiàn)輸卵管傘樣結(jié)構(gòu)。發(fā)育不良的睪丸和卵巢體積小(圖1A)，色澤暗淡偏灰黃色，位于盆腔兩側(cè)。性腺重合造成一側(cè)卵睪形成(圖2A)，病理多可見(jiàn)睪丸位于性腺中央，卵巢出現(xiàn)在性腺兩極。13例26側(cè)性腺中，6側(cè)位于陰囊或腹股溝管可觸及，均為睪丸組織；20側(cè)位于盆腔不可觸及性腺中，卵巢9側(cè)，睪丸2側(cè)，卵睪9側(cè)。其中6例術(shù)中探查可見(jiàn)發(fā)育不良的子宮，多呈條索狀被腹膜覆蓋。病理結(jié)果：雙側(cè)卵睪2例，一側(cè)卵巢、一側(cè)睪丸6例(圖1B)，一側(cè)卵睪(圖2B)、一側(cè)睪丸2例，一側(cè)卵巢、一側(cè)卵睪3例。

13例均按照術(shù)前社會(huì)性別繼續(xù)撫養(yǎng)。腹腔鏡探查術(shù)后30～65 d再次手術(shù)，中位時(shí)間48 d。按男性撫養(yǎng)者，切除輸卵管、卵巢組織及發(fā)育不良的子宮，行睪丸固定；按女性撫養(yǎng)者，切除睪丸、附睪、輸精管組織等。盡量保留與社會(huì)性別相符的性腺，性腺探查明確為卵睪的，盡量保留與社會(huì)性別相符的性腺部分；如卵睪發(fā)育小且兩種性腺成分混雜分界不清、對(duì)側(cè)性腺與社會(huì)性別相符，則行卵睪全切。術(shù)后1～3天出院。未見(jiàn)出血、感染等近期并發(fā)癥及固定之睪丸回縮、萎縮等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

7例尿道下裂在腹腔鏡性腺探查術(shù)后6～9個(gè)月行尿道成形術(shù)，其中2例術(shù)后2周拔除導(dǎo)尿管時(shí)發(fā)現(xiàn)尿道瘺，術(shù)后半年行尿瘺修補(bǔ)手術(shù)成功；6例“外陰異?！痹诟骨荤R性腺探查術(shù)后6～9個(gè)月行陰蒂短縮成形術(shù)。13例隨訪3～24個(gè)月，平均14.5月。外生殖器發(fā)育基本正常，排尿良好，無(wú)社會(huì)性別與生長(zhǎng)發(fā)育不協(xié)調(diào)問(wèn)題。2例行睪丸下降固定者超聲隨訪睪丸發(fā)育良好，位置正常。

圖1 “外陰異?！被純?，社會(huì)性別女性，術(shù)中見(jiàn)雙側(cè)性腺位于盆腔(A)(黑色箭頭為左側(cè)卵巢，其外側(cè)見(jiàn)輸卵管及傘端，白色箭頭為右側(cè)睪丸)，病理(B)左側(cè)(a)鏡下主要為卵巢間質(zhì)成分，表面局灶可見(jiàn)襯覆苗勒管上皮的管腔裂隙，證實(shí)為卵巢，右側(cè)(b)見(jiàn)主要為大量曲細(xì)精管成分，證實(shí)為睪丸(HE染色 ×100) 圖2 尿道下裂合并右側(cè)隱睪患兒，術(shù)中見(jiàn)右側(cè)性腺位于盆腔(A)，似有分界，質(zhì)地偏硬，色澤較暗，取部分活檢，病理(B)見(jiàn)部分為卵巢間質(zhì)及發(fā)育各期的卵泡(a)，部分為睪丸曲細(xì)精管成分(b)，證實(shí)為卵睪(HE染色 ×40)

3 討論

3.1 病因

性發(fā)育異常是指由于染色體畸變或基因突變等原因會(huì)引起性別分化過(guò)程異常，從而導(dǎo)致染色體性別、性腺性別、表現(xiàn)型性別及社會(huì)性別之間的不一致[1]，涉及性別導(dǎo)向決定的調(diào)控及其性腺分化發(fā)育的一系列級(jí)聯(lián)程序，是由多種相關(guān)基因參與的復(fù)雜過(guò)程。任何環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致性腺及性器官異常發(fā)育分化，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)性發(fā)育異常[5]。卵睪型性發(fā)育異常是指體內(nèi)同時(shí)并存卵巢和睪丸兩種性腺組織的一種性分化異常疾病，存在于3種染色體核型類(lèi)別中[2,6]。本組性染色體性發(fā)育異常3例，包括2例46，XY/46，XX和1例46，XY/45，XO；46，XY性發(fā)育異常3例；46，XX性發(fā)育異常7例。

3.2 外科評(píng)估

卵睪型性發(fā)育異常的外科評(píng)估包括以下方面：

3.2.1 外生殖器表型及有無(wú)伴發(fā)畸形等 卵睪型性發(fā)育異常患兒可有從男性化到女性化不同程度的表現(xiàn)。其外生殖器可為男性陰莖(可能為尿道下裂、小陰莖或陰莖下彎)和睪丸(可表現(xiàn)為隱睪，或僅有一側(cè)，或?yàn)槁巡G)，或女性男性化表現(xiàn)(陰蒂肥大)，外生殖器模糊。可按照Prader分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)外生殖器發(fā)育情況進(jìn)行評(píng)估[7]，為術(shù)后性別選擇提供依據(jù)。本組男性患兒均有不同程度的尿道下裂，合并隱睪，女性外陰異常，表現(xiàn)為陰蒂肥大。

3.2.2 性腺的觸診和影像學(xué)評(píng)估 睪丸可下降于陰囊或腹股溝，睪丸成分越多的性腺越有可能下降。影像學(xué)檢查包括CT和超聲，但其對(duì)診斷的參考價(jià)值有限，最終的性腺性質(zhì)仍依賴(lài)于活檢。

3.2.3 性腺活檢 腹腔內(nèi)性腺可能為睪丸、卵巢或卵睪。腹腔鏡下可清晰、全面探查腹盆腔，尋及性腺并活檢。卵睪常位于正常卵巢位置，卵巢和(或)卵睪的卵巢組織多正常發(fā)育且可見(jiàn)黃體，而卵睪體內(nèi)的睪丸組織常不同程度發(fā)育不良[8]。性腺畸形按照Hinman法分類(lèi)：雙側(cè)型，雙側(cè)均為卵睪，約占30%；單側(cè)型，一側(cè)為卵睪，對(duì)側(cè)為睪丸或卵巢，約占50%；片側(cè)型，一側(cè)為睪丸，一側(cè)為卵巢，約占20%[9]。本組性腺探查結(jié)果上述三型分別為2例(15.4%)、5例(38.5%)、6例(46.2%)。Krob等[10]對(duì)283例性發(fā)育異常患兒行性腺活檢，卵睪所占比例最多(達(dá)44%)，其次是卵巢(占21%)、睪丸(占12.5%)。本組分別為34.6%(9/26)、34.6%(9/26)和30.8%(8/26)，卵睪占比略低，而卵巢、睪丸較多，可能與樣本量尚小有關(guān)。

3.3 性別選擇與手術(shù)治療

目前國(guó)際上普遍主張，一旦發(fā)現(xiàn)嬰幼兒外生殖器模糊、疑似性發(fā)育異常，應(yīng)盡早進(jìn)入診斷程序。治療時(shí)性別取向恰當(dāng)與否對(duì)患者身心健康極為重要，一般認(rèn)為2～3歲前確定性別可避免發(fā)生心理異常[11]。本組初次手術(shù)中位年齡1歲8個(gè)月，病理提示性腺性質(zhì)呈多樣化。

性別選擇主要依據(jù)外生殖器表型、探查發(fā)現(xiàn)的性腺優(yōu)勢(shì)、社會(huì)性別、惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)、后期潛在的生育能力[12]，以及明確的性發(fā)育異常的診斷，幫助家長(zhǎng)共同確定術(shù)后撫養(yǎng)性別，選擇合適的外生殖器整形手術(shù)方式。腹腔鏡探查手術(shù)中應(yīng)根據(jù)外生殖器的條件保留適當(dāng)?shù)男韵俳M織，以期能形成有功能的性發(fā)育。其中外生殖器發(fā)育情況、性腺性別、社會(huì)性別在患兒的性別決定方面更為重要，通常情況下，陰莖形態(tài)是外科整形手術(shù)的基礎(chǔ)，也是患兒成年后正常性生活的前提條件。性腺功能必須重點(diǎn)評(píng)估。另外，社會(huì)性別和患兒的心理狀態(tài)也是不容忽視的重要因素。本組患兒就診年齡6個(gè)月～3歲9個(gè)月(中位年齡1歲8個(gè)月)，性腺探查后根據(jù)上述因素綜合評(píng)估，均選擇術(shù)前社會(huì)性別繼續(xù)撫養(yǎng)。如何選擇手術(shù)時(shí)機(jī)仍然存在很大的爭(zhēng)議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在嬰幼兒期完成性別選擇和后續(xù)治療，但近年對(duì)性別選擇手術(shù)后患兒的調(diào)查顯示，成年后的患者有可能出現(xiàn)心理性別與社會(huì)性別不協(xié)調(diào)，故認(rèn)為應(yīng)讓患兒在性別意識(shí)基本成熟后根據(jù)自身的性別傾向來(lái)選擇手術(shù)方案[13]，但這在國(guó)內(nèi)目前環(huán)境下并不能為大多數(shù)家長(zhǎng)接受，故大多數(shù)低齡性發(fā)育異?；純涸诮邮茉u(píng)估和診斷后一般仍延續(xù)由醫(yī)生和家長(zhǎng)代為性別選擇的模式。

近年來(lái)，腹腔鏡手術(shù)在性發(fā)育異常診療中起到越來(lái)越重要的作用[14,15]，腹腔鏡在卵睪型性發(fā)育異常患兒的應(yīng)用主要在性腺探查、性腺切除和固定等幾個(gè)方面。常規(guī)檢查包括影像學(xué)檢查，并不能明確性腺位置和成分，而腹腔鏡用微創(chuàng)的方式，能夠?qū)Ω骨弧⑴枨贿M(jìn)行全面清晰的探查，可辨清睪丸、卵巢及卵睪等性腺組織[14,16]，能更準(zhǔn)確、更直觀鉗取組織，行進(jìn)一步的組織學(xué)檢查。Steven等[17]對(duì)比腹腔鏡和超聲對(duì)性發(fā)育異常患兒盆腔內(nèi)苗勒管結(jié)構(gòu)的評(píng)估效果，結(jié)果顯示，40%的患兒超聲無(wú)法明確探查或與腹腔鏡探查結(jié)果不符。影像學(xué)檢查可作為術(shù)前參考，但不具備腹腔鏡探查的精確性和全面性。在隨后的性腺切除或固定手術(shù)中，腹腔鏡能夠精確地切除及保留性腺，分離組織時(shí)也可避免損傷周?chē)M織。Mizuno等[18]報(bào)道于單孔腹腔鏡下行性腺探查及活檢，效果良好，可減小損傷和瘢痕。

性腺探查后應(yīng)同期或二次手術(shù)行相應(yīng)的性腺切除、固定手術(shù)和外生殖器整形手術(shù)，其中性腺切除和固定可在腹腔鏡下完成。行外生殖器整形的時(shí)間選擇需要兼顧早期整形的心理意愿，以及外生殖器短小及組織脆弱對(duì)手術(shù)技術(shù)的限制，需要在兩者之間尋求平衡。尿道成形手術(shù)方法選擇與尿道下裂相同，因性發(fā)育異常合并重度尿道下裂多見(jiàn)，術(shù)后發(fā)生尿道瘺、尿道狹窄、尿道憩室等并發(fā)癥的幾率相對(duì)較高，本組2例術(shù)后出現(xiàn)尿道瘺，通過(guò)二次手術(shù)修補(bǔ)尿瘺成功。術(shù)后仍須長(zhǎng)期隨訪外生殖器發(fā)育情況。

總之，卵睪型性發(fā)育異常的腹腔鏡手術(shù)診療包括性腺探查活檢、性腺切除與固定等，不但為患兒的診斷和性別選擇提供性腺組織學(xué)依據(jù)，且在后期的手術(shù)治療中發(fā)揮重要作用。腹腔鏡手術(shù)方案應(yīng)依據(jù)外生殖器表型、性腺優(yōu)勢(shì)、社會(huì)性別等綜合評(píng)估，謹(jǐn)慎決定。由于腹腔鏡性腺探查術(shù)式開(kāi)展時(shí)間所限，尚缺乏對(duì)性發(fā)育障礙患兒術(shù)后長(zhǎng)期隨訪資料，尤其是其生理和心理發(fā)育方面的長(zhǎng)期隨訪，值得進(jìn)一步研究。