雙酚A的兩副面孔

李明洋

對于家中有嬰兒的人來說，雙酚A（Bisphenol A，BPA）這個名字一定不陌生。當(dāng)你為嬰兒選購奶瓶，特別是塑料材質(zhì)的奶瓶時，商家一定會特別強(qiáng)調(diào)“不含雙酚A”，以顯示其產(chǎn)品的安全性。而與此同時，雙酚A這個名字對大多數(shù)人而言又是陌生的。美國著名的塑料制品公司PlastiPure的產(chǎn)品研發(fā)部副總監(jiān)斯圖爾特·亞尼哥（Stuart Yaniger）認(rèn)為：“如果你在大街上攔下10個人，問他們關(guān)于雙酚A的情況，所有人都會立刻說這是一種不好的物質(zhì)。但如果你追問一句它為什么不好，卻幾乎沒人知道。”前些年各國政府對雙酚A的“封殺”，讓大眾記住了這個化學(xué)名詞，也給人們留下了“雙酚A有毒”的印象，仿佛塑料奶瓶中的雙酚A，就是奶粉中添加的三聚氰胺，必欲除之而后快。但實際上，極少有人真正知道雙酚A到底是什么，人類為何會使用這種材料，它對人體的健康究竟有何影響？要回答這些問題，我們就必須回溯人類與雙酚A之間上百年的歷史，看看人類對雙酚A的認(rèn)識、研究和利用經(jīng)歷了怎樣的起伏跌宕。

雙酚A的發(fā)明與應(yīng)用

120多年前，俄國化學(xué)家亞歷山大·巴甫洛維奇·季阿寧（Aleksandr Pavlovich Dianin， 1851—1918，圖1） 最早在實驗室合成出了雙酚A。季阿寧是一位有機(jī)化學(xué)家，當(dāng)時是位于圣彼得堡的帝國醫(yī)學(xué)與外科學(xué)研究院 （Imperial Medical-Surgical Academy，即現(xiàn)在的基洛夫軍事醫(yī)學(xué)研究院：S. M. Kirov Military Medical Academy）化學(xué)部主任，主要從事苯酚的相關(guān)研究。1891年，他在實驗中將苯酚和丙酮按2：1的比例混合，以鹽酸或硫酸為催化劑，在室溫下進(jìn)行縮合反應(yīng)，幾個小時后就得到了一系列產(chǎn)物。其中最主要的物質(zhì)是一種苯酚衍生物，按照IUPAC命名法命名為4，4-二羥基-2，2-聯(lián)苯基丙烷，一般也稱為2，2-二（4-羥苯基）丙烷，也就是今天俗稱的“雙酚A”（圖2）。1905年，德國馬爾堡大學(xué)（University of Marburg） 的西奧多·辛克（Ernst Carl Theodor Zincke，1843-1928，圖3） 在著名的 《李比?；瘜W(xué)年鑒》 （Justus Liebigs Annalen der Chemie）上發(fā)表了一篇論文，基于包括季阿寧在內(nèi)的前人實驗以及他在馬爾堡大學(xué)進(jìn)行的相關(guān)工作，詳細(xì)報告了雙酚A的合成途徑、相關(guān)化合物以及基本性質(zhì)（圖4）。從此，雙酚A作為一種新的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入了科學(xué)家的視野。

1917年，華萊士·阿普爾頓·比蒂（Wallace Appleton Beatty）在美國獲得了第一項關(guān)于雙酚A的專利（見圖5），專利的內(nèi)容是改進(jìn)了雙酚A的合成方法，并將其用于生產(chǎn)人造膠。1923年，德國庫爾特·阿爾伯特博士的化工廠（Chemische Fabriken Dr. Kurt Albert GmbH）開始利用雙酚A生產(chǎn)合成蟲膠漆，商品名叫做“阿爾伯特油”（Albert l），這是雙酚A在化工合成領(lǐng)域的首次應(yīng)用。20世紀(jì)30年代，酚醛樹脂（phenol formaldehyde resin，PF）開始得到廣泛應(yīng)用，雙酚A也越來越受到化工界的重視，主要被用于脂溶性酚醛樹脂的表面修飾、橡膠和塑料的抗氧化劑等。到了50年代，聚碳酸酯（polycarbonate，PC） 和環(huán)氧樹脂 （epoxy resin）的合成技術(shù)相繼成熟，開始大規(guī)模生產(chǎn)，而雙酚A則是它們主要的合成單體。聚碳酸酯是無色透明的熱塑性材料，由雙酚A與碳酸二苯酯通過酯交換和縮聚反應(yīng)合成。由于其優(yōu)良的透光性、耐高溫性和韌性，在生活中看到的透明塑料水杯絕大多數(shù)是聚碳酸酯的，同時在建筑材料、汽車零部件、LED照明、醫(yī)療設(shè)備、航空航天等領(lǐng)域，聚碳酸酯都能夠很好地替代玻璃制品。文章開頭提到的嬰兒塑料奶瓶，最早主要就是由聚碳酸酯材料制成。環(huán)氧樹脂則是一類熱固性材料，主要用作黏著劑和涂料。雙酚A型環(huán)氧樹脂是其中產(chǎn)量最大、應(yīng)用最多的一個品種，約占總產(chǎn)量85%以上，通常由雙酚A和環(huán)氧氯丙烷在堿性環(huán)境下縮合而成。在生活中經(jīng)常見到的使用場景是將環(huán)氧樹脂涂料作為防腐蝕漆、金屬底漆、絕緣漆等涂覆于其他材料表面，比如易拉罐的內(nèi)襯。聚碳酸酯和環(huán)氧樹脂的合成構(gòu)成了雙酚A的主要需求，目前約66%的雙酚A用于生產(chǎn)聚碳酸酯，30%用于生產(chǎn)環(huán)氧樹脂（見圖6）。

雙酚A是非常重要的有機(jī)合成單體和添加劑，除了聚碳酸酯和環(huán)氧樹脂，我們還能在多種高分子聚合物中看到雙酚A的身影，而這些物質(zhì)又變成了形形色色的塑料制品。隨著塑料制品的需求日增，雙酚A的年產(chǎn)能和需求量也是逐年攀升。1993年，全球雙酚A產(chǎn)能為177萬t，到1999年達(dá)到238.9萬t，需求量從126.1萬t增長到202.5萬t。2008年全球雙酚A總產(chǎn)能為490萬t，2017年全球總產(chǎn)能為710萬t，其中我國國內(nèi)的產(chǎn)能達(dá)到143萬t。可以說，雙酚A已經(jīng)全方位地介入了我們的生活，這一度給我們帶來了便利，但緊隨其后的就是更多的煩惱。

對雙酚A“毒性”的認(rèn)識

早在20世紀(jì)30年代，英國考陶爾德生物化學(xué)研究所（Courtauld Institute of Biochemistry） 的愛德華·查爾斯·多茲（Sir Edward Charles Dodds）和威爾弗里德·勞森（Wilfrid Lawson）等人在尋找天然雌激素的替代物時發(fā)現(xiàn)，雙酚A是一種能夠模仿天然雌激素的物質(zhì)，這可能是人類歷史上首次發(fā)現(xiàn)具有如此特性的化學(xué)物質(zhì)，一度引起了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的注意。不過這一注意力很快就被轉(zhuǎn)移了。根據(jù)多茲和勞森的研究，像雙酚A這樣有2個酚基、中間是分叉的脂肪族結(jié)構(gòu)的化合物，通常會表現(xiàn)出較高的雌激素活性。在這一理論的引導(dǎo)下，1938年，利昂·戈爾貝格（Leon Golberg）合成出一種與雙酚A結(jié)構(gòu)相似的分子——二乙基己烯雌酚，它具有比雌激素更強(qiáng)的活性，于是相關(guān)研究的重點就從雙酚A轉(zhuǎn)向了這一新物質(zhì)，直到被遺忘了近60年后，人們才重新開始關(guān)注雙酚A的雌激素活性問題。1992年，斯坦福大學(xué)教授大衛(wèi)·費爾德曼 （David Feldman）在用塑料容器培養(yǎng)酵母菌時發(fā)現(xiàn)了雌激素分子，經(jīng)過實驗證明它居然是從塑料容器中析出的雙酚A。當(dāng)時的許多食品包裝材料使用的是聚碳酸酯，這就意味著其中所含的雙酚A可以很容易地通過食物進(jìn)入人體，而由于其與雌激素如此相似，是一種內(nèi)分泌干擾素（endocrine disruptor），這對于人體無疑有著潛在的危險。

從20世紀(jì)八九十年代開始，越來越多的學(xué)者投入到對雙酚A生理毒性的研究當(dāng)中，并且不斷刷新人類對雙酚A的認(rèn)知。有研究表明，高濃度的雙酚A會對大鼠和小鼠產(chǎn)生母體毒性和胚胎毒性，直接表現(xiàn)有胎鼠體重降低、每胎成活數(shù)減少、成活率降低，還會導(dǎo)致精子活力下降、睪丸、附睪及貯精囊質(zhì)量減少等。1997年，密蘇里大學(xué)哥倫比亞分校的弗雷德·馮·扎爾 （Fred vom Saal）首度發(fā)現(xiàn)，低劑量的雙酚A對前列腺依然有害。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)的“劑量越大毒性越大”的毒物學(xué)理念，從而引領(lǐng)了一波研究低暴露量下雙酚A的毒性問題的熱潮，一系列研究先后出爐，證明低劑量的雙酚A與乳腺損傷、前列腺損傷、提前發(fā)育、行為問題等負(fù)面效應(yīng)的關(guān)聯(lián)。同年，美國食品和藥品管理局 （Food and Drug Administration ，F(xiàn)DA） 對罐裝嬰兒配方奶粉進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)都有雙酚A析出污染的情況。1999年，美國 《消費者報告》 （Consumer Reports） 雜志發(fā)現(xiàn)，塑料奶瓶加熱時會析出雙酚A。這些發(fā)現(xiàn)表明，最脆弱的人類嬰兒居然是接觸雙酚A最多的群體，這引起了人們對雙酚A安全性的熱議。1999年10月，《自然》雜志發(fā)表了一篇來自密蘇里大學(xué)研究團(tuán)隊的論文，文章指出雙酚A能夠讓雌性幼鼠早熟，并表示擔(dān)心人類女嬰也會在雙酚A的影響下出現(xiàn)類似狀況。2002年，意大利科學(xué)家發(fā)現(xiàn)雙酚A會影響小鼠的腦部發(fā)育和行為遺傳。

一篇又一篇學(xué)術(shù)論文仿佛是對雙酚A一次又一次的宣判，同時也敦促政府嚴(yán)肅對待雙酚A的毒性問題。1982年，美國國家毒理學(xué)規(guī)劃處 （National Toxicology Program， NTP） 給出了雙酚A的最小可見損害作用水平（lowest adverse effect level，LOAEL），對于實驗動物是1 000ppm，相當(dāng)于人類每千克體重每天50mg。在此基礎(chǔ)上，美國環(huán)保局 （Environmental Protection Agency，EPA）于1988年制訂了雙酚A的安全標(biāo)準(zhǔn)。實際上，在發(fā)現(xiàn)低濃度雙酚A對人體的毒性之前，EPA的標(biāo)準(zhǔn)還是比較嚴(yán)格的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于當(dāng)時的實驗探究雙酚A對嚙齒動物影響時所使用的劑量。1996年，根據(jù)人體排出尿液中的雙酚A含量反推出的暴露量僅為成人每千克體重每天11mg，嬰兒每千克體重每天7mg，按照當(dāng)時的認(rèn)識，這么低的暴露量遠(yuǎn)不足以引起生理上的負(fù)面作用，因此含有雙酚A塑料制品是可以安全使用的。然而就在一年過后，低劑量雙酚A的毒性被偶然發(fā)現(xiàn)，實驗表明每公斤體重每天攝入2mg就能夠產(chǎn)生作用，新制定的標(biāo)準(zhǔn)瞬間成為一紙空文。

2001年，NTP給出了一份關(guān)于低劑量雙酚A對生物體影響的報告，認(rèn)為低劑量雙酚A的作用效果尚不能得到有效證明。美國塑料委員會（American Plastics Council）資助的2項研究報告也給出了類似的結(jié)論。顯然，科學(xué)認(rèn)知的不充分，加上商業(yè)和政府的干預(yù)，使得安全性評估這件事變得復(fù)雜起來。雙酚A對人體到底是否有害，與其濃度到底是怎樣的關(guān)系？這原本是一個科學(xué)問題，但由于雙酚A在合成化工領(lǐng)域的重要性，相關(guān)利益群體均被卷入進(jìn)來。地方政府、化工企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)期刊、醫(yī)藥機(jī)構(gòu)……從后來曝光的證據(jù)來看，當(dāng)時有企業(yè)資助科學(xué)家，讓他們盡可能作出雙酚A無害的判斷；收買期刊雜志的編輯，讓他們盡量刊登支持雙酚A無害結(jié)論的文章。同一時期，不同結(jié)論不同立場的論文同時存在，而不同的機(jī)構(gòu)又基于不同的研究給出了完全相反的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定，各國政府在政策制定上也受到了一定的影響。經(jīng)過多年的博弈，最終對于雙酚A的安全性問題有了相對穩(wěn)定的共識。就成年人而言，現(xiàn)在的暴露量尚不足以引起負(fù)面效應(yīng)。但考慮到嬰兒的特殊性，聚碳酸酯材料的塑料奶瓶被禁用，目前主要改用不含雙酚A的聚亞苯基砜樹脂（polyphenylene sulfone resin，PPSU）或者干脆改用玻璃來制作嬰兒奶瓶。不過，由于雙酚A在化工合成中的重要性，不可能完全禁用，因此化工界也在積極尋找雙酚A的替代品，如雙酚S（bisphenol S，BPS）等。但由于化學(xué)結(jié)構(gòu)與雙酚A相似，雙酚S的安全性問題也有待評估，讓人不禁擔(dān)心那又會進(jìn)入一個新的循環(huán)（見圖7）。

在過去的觀念里，一種新合成的物質(zhì)如果沒有證據(jù)表明它是有毒的，那就默認(rèn)其對人體無害，直到某一天發(fā)現(xiàn)其存在毒性的證據(jù)，才會將其視為有毒物質(zhì)并制訂相應(yīng)的管理規(guī)定。正是這種觀念將人類置身于危險之中。成千上萬的化學(xué)物質(zhì)被人工合成出來，在我們尚未完全了解其性質(zhì)時就被投入市場，然后滲透進(jìn)我們的生活。從人類的技術(shù)發(fā)明史來看，我們不斷推出新技術(shù)，然后發(fā)現(xiàn)新技術(shù)可能帶來的社會風(fēng)險，再去想辦法預(yù)防和解決。雙對氯苯基三氯乙烷 （Dichlorodiphenyltrichloro ethane，DDT）曾被作為殺蟲劑廣泛使用，后來發(fā)現(xiàn)其極難降解，會造成食物鏈頂端的食肉鳥類的滅絕；石棉曾是重要的防火和保溫材料，后來被證明是致癌物質(zhì)，且其粉塵對人體損害極大。這種先破壞后治理的發(fā)展模式周而復(fù)始，反復(fù)上演。所以今天我們倡導(dǎo)“負(fù)責(zé)任的研究和創(chuàng)新”（responsible research and innovation）這樣一種科研倫理，把風(fēng)險評估的環(huán)節(jié)提前，在研發(fā)過程中就要進(jìn)行評估和干預(yù)，盡可能把潛在的危險消滅在萌芽狀態(tài)。這是雙酚A以及其他所有類似案例留給人類最重要的經(jīng)驗教訓(xùn)。

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