王榮鎮(zhèn)　李壯林

【摘要】 視神經(jīng)脊髓炎是視神經(jīng)與脊髓同時(shí)或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變，其致病機(jī)制尚未明確。本文對(duì)視神經(jīng)脊髓炎的傳統(tǒng)藥物治療和單克隆抗體藥物治療進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】 視神經(jīng)脊髓炎; 治療; 單克隆抗體藥物

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.08.090 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）08-0-03

Research Progress of Neuromyelitis Optica/WANG Rongzhen，LI Zhuanglin.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（8）：-188

【Abstract】 Neuromyelitis optica（NMO） is an acute or subacute demyelinating lesion in which the optic nerve and spinal cord are involved simultaneously or successively.The pathogenesis is not yet clear.This review summerized the treatment of traditional drugs and monoclonal antibody drugs for the NMO.

【Key words】 Neuromyelitis optica; Treatment; Monoclonal antibody drugs

First-authors address：RemeGen（Yantai），Ltd，Yantai 264006，China

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），是視神經(jīng)與脊髓同時(shí)或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變[1]。該病由Devic（1894）首次描述，其臨床特征為急性或亞急性起病的單眼或雙眼失明，在其前或其后數(shù)日或數(shù)周伴發(fā)橫貫性或上升性脊髓炎，后來(lái)本病被稱(chēng)為Devic病或Devic綜合征。關(guān)于NMO人口患病率的研究較少，原因之一是該病缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，易與多發(fā)性硬化癥混淆。資料顯示，該疾病在歐美發(fā)病率較低，而在亞洲相對(duì)多見(jiàn)，且女性患者多于男性患者。

1 NMO與多發(fā)性硬化癥關(guān)系

NMO是獨(dú)立的疾病實(shí)體，還是多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）的亞型，一直存在爭(zhēng)議。NMO和視神經(jīng)脊髓炎免疫球蛋白G（NMO immunoglobulin G，NMO-IgG）主要累及視神經(jīng)和脊髓，造成NMO和視神經(jīng)脊髓相關(guān)疾病，如復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、延伸性進(jìn)展性脊髓炎，臨床表現(xiàn)與多發(fā)性硬化癥不同。從此觀點(diǎn)看，NMO是一種特殊的獨(dú)立疾病，而非MS的一個(gè)亞型[2-3]。2004年以來(lái)，特異性水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）的鑒定，不僅將NMO與MS開(kāi)來(lái)，而且提示其發(fā)病機(jī)制系自身體液免疫所致，NMO在東西方種族間的分布，免疫機(jī)制，病理改變，臨床和影像改變，治療等方面均與MS不同[4-5]。

2 傳統(tǒng)治療藥物

NMO復(fù)發(fā)率和致殘率較高，且疾病發(fā)展迅速，預(yù)后相對(duì)較差[6]。關(guān)于NMO的傳統(tǒng)治療更多的是參考MS的治療，目前為止藥物治療無(wú)法徹底治愈，只能控制病情不再繼續(xù)惡化。急性發(fā)作期，NMO引發(fā)的功能性障礙嚴(yán)重程度與每次復(fù)發(fā)有關(guān)，因此每次復(fù)發(fā)均需要盡快使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，然后緩慢減量治療，部分使用糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，可以嘗試血漿置換治療。預(yù)防復(fù)發(fā)是減少永久性功能障礙的關(guān)鍵，緩解期的維持治療，非特異性免疫抑制劑成為首選，但是療程和療法有待進(jìn)一步研究[7]。傳統(tǒng)治療手段也存在一些不良反應(yīng)，歸納見(jiàn)表1。

3 單克隆抗體藥物治療

近年來(lái)隨著基因工程藥物理論研究深入，越來(lái)越多的新型藥物被應(yīng)用到NMO的臨床研究或治療，如單克隆抗體藥物，其靶向特性對(duì)于治療是有利的[8]。

3.1 那他珠單抗

那他珠單抗（Natalizuma），是全人源化單克隆抗體，臨床上主要用于治療多發(fā)性硬化癥和節(jié)段性腸炎，治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者具有安全性高、復(fù)發(fā)率低和殘疾評(píng)分等級(jí)穩(wěn)定的特點(diǎn)[9]。由于一度把NMO當(dāng)作是MS的一個(gè)亞型，該藥曾被研究者們認(rèn)為是用于治療視神經(jīng)脊髓炎的一種新途徑。然而，臨床回顧性數(shù)據(jù)證實(shí)，那他珠單抗治療NMO具有高達(dá)80%復(fù)發(fā)率，甚至對(duì)有些患者病情根本無(wú)法控制，直到停藥開(kāi)始使用激素或利妥昔單抗治療，疾病進(jìn)程才開(kāi)始穩(wěn)定[10-11]。

3.2 利妥昔單抗

利妥昔單抗（Rituximab，RTX），一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。CD20僅表達(dá)于B淋巴細(xì)胞，在其他正常細(xì)胞和組織中不存在，因此，利妥昔單抗可以選擇性地清除B淋巴細(xì)胞，減少表達(dá)致病性抗體的漿細(xì)胞前體，阻斷T-B細(xì)胞互相作用，已成為阻斷NMO發(fā)作的有力武器[12]。Ericka等[13]對(duì)共涉及209名接受利妥昔單抗治療的NMO患者進(jìn)行了13項(xiàng)觀察性研究，大多數(shù)接受利妥昔單抗治療的患者，與治療前相比，他們的殘疾評(píng)分穩(wěn)定或提高，66%的患者在治療期間保持無(wú)復(fù)發(fā)。Vincent等[14]評(píng)估了用利妥昔單抗治療7名患有NMO或視視神經(jīng)脊髓炎譜系病（NMOSD）的中國(guó)患者中的安全性和有效性。利妥昔單抗誘導(dǎo)后，5名患者不再?gòu)?fù)發(fā)，2名在24個(gè)月的隨訪中復(fù)發(fā)率降低了50%。在所有患者中，除了2名患者出現(xiàn)短暫的低血壓外，觀察到的功能狀態(tài)沒(méi)有進(jìn)一步惡化，輸液耐受性良好。利妥昔單抗減少了一小群患有NMO或NMOSD的中國(guó)患者的臨床復(fù)發(fā)，并防止了神經(jīng)退化。Lindsey等[15]對(duì)治療的9名符合NMO或長(zhǎng)節(jié)段性橫貫性脊髓炎（LETM）病例進(jìn)行了回顧性審查，RTX治療后，其中5名患者在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)接受了RTX治療后4人復(fù)發(fā);而病程超過(guò)1年的4名患者中只有2名復(fù)發(fā)，推測(cè)導(dǎo)致這些差異的可能性有：NMO潛在發(fā)病機(jī)制的差異，疾病作用時(shí)間長(zhǎng)短差異，RTX治療NMO時(shí)間長(zhǎng)短差異。RTX作為NMO緩解期治療藥物，仍需進(jìn)一步研究，明確該藥物在NMO中的作用機(jī)制，用藥劑量，以便更有效的指導(dǎo)臨床實(shí)踐[16]。

3.3 其他靶向B細(xì)胞清除治療的藥物

靶向B細(xì)胞清除治療的藥物還有奧法木單抗（Ofatumumab）及奧瑞珠單抗（Ocrelizumab），均為完全人源化抗CD20單克隆抗體。與RTX相比，二者的抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）作用更強(qiáng)，將來(lái)被應(yīng)用到NMO的治療中的可能性也較大[17-18]。

3.4 托珠單抗

托珠單抗（Tocilizumab，TCZ），是針對(duì)白介素6（IL-6）受體的人源化單克隆抗體，直接作用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的致病因子，具有快速起效、持續(xù)增效，安全性良好的特點(diǎn)[19]。日本學(xué)者Yamamura等[20]和Araki等[21]探討了TCZ對(duì)難治性NMO的療效，8名對(duì)目前治療無(wú)反應(yīng)的NMO患者接受了至少1年的每月TCZ注射，顯著降低NMO患者的年復(fù)發(fā)率、神經(jīng)源性疼痛和疲勞，結(jié)果表明IL-6受體在NMO的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。TCZ作為IL-6受體阻斷劑，是治療NMO的一種很有前景的治療方法[22]。

3.5 依庫(kù)珠單抗

依庫(kù)珠單抗（Eculizumab），是一個(gè)重組人源化單克隆抗體，其特異性結(jié)合C5末端補(bǔ)體，并通過(guò)補(bǔ)體激活抑制C5到C5a和C5b的切割，已在臨床上用于治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）[23-24]。Pittock等[25]2013年招募了14名女性NMOSD患者，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的依庫(kù)珠單抗治療，12名患者無(wú)復(fù)發(fā);中位發(fā)作次數(shù)從治療前的3次（范圍2～4次）下降到0次（范圍0～1次） （P<0.000 1），沒(méi)有一個(gè)患者的殘疾程度進(jìn)一步惡化，殘疾狀態(tài)調(diào)查量表中位評(píng)分從治療前的4.3分（范圍1.0～8.0分）提高到治療期間的3.5分（0～8.0分） （P=0.007 8），也沒(méi)有發(fā)生其他與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，依庫(kù)珠單抗用來(lái)治療NMO具有明顯療效，值得進(jìn)一步進(jìn)行更大型的隨機(jī)對(duì)照研究。

3.6 其他

另外，目前也有一些治療NMO的新的單克隆抗體藥物正在臨床階段，如Viela Bio公司研發(fā)的靶向CD19的單克隆抗體Inebilizumab，正處于治療NMO的二期臨床試驗(yàn)中，并已經(jīng)于2016年和2017年分別獲得了美國(guó)FDA與歐洲EMA頒發(fā)的孤兒藥資格[26]。

4 展望

NMO病程長(zhǎng)且具有復(fù)發(fā)傾向，病情進(jìn)展較快，早期選擇合理的藥物治療有利于改善病情，提高患者生活質(zhì)量。現(xiàn)有的治療證據(jù)，無(wú)論是急性期還是預(yù)防期的治療，大多來(lái)自小樣本的開(kāi)放治療或病例回顧性分析，為了給NMO患者更精準(zhǔn)的早期診治，未來(lái)需要對(duì)NMO發(fā)病機(jī)制和新的治療手段繼續(xù)探索，更需要開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，密切關(guān)注其不良反應(yīng)。

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