王湘如趙 月馮家偉崔潞晴袁宗輝程古月黃玲利王玉蓮彭大鵬王 旭戴夢紅?

（1．華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，武漢430070；2．湖北省生豬健康養(yǎng)殖協(xié)同創(chuàng)新中心，武漢430070；3．國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室（HZAU）／農(nóng)業(yè)部獸藥殘留檢測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430070）

歐盟自20 世紀(jì)50、60年代開始允許在動物飼料中使用抗生素。但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，抗生素作為飼料添加劑的廣泛使用可促使病原菌對治療用藥物產(chǎn)生耐藥性，如果這些耐藥微生物轉(zhuǎn)移到人，可能對人類健康構(gòu)成潛在的危險(xiǎn)。為此，1997年世界衛(wèi)生組織（WHO）［1］和1998年歐洲聯(lián)盟經(jīng)濟(jì)社會委員會（ESCEU）［2］指出，在食品動物中使用抗菌劑是一個(gè)公共衛(wèi)生問題。理事會指令70／524 是歐盟最早的關(guān)于飼料添加劑的法規(guī)，發(fā)表于1970年12月14日，強(qiáng)調(diào)了監(jiān)管的基本原則：只有那些在本指令中指定的添加劑才可以添加到飼料中，并且僅受本指令所列要求的限制。2003年歐洲議會和歐盟理事會條例（EC）No 1831／2003 替代70／524，對歐盟動物營養(yǎng)使用飼料添加劑要求做了詳細(xì)的說明。飼料藥物添加劑是一種添加了抗生素的特殊的添加劑，其使用條件由歐盟指令90／167／ EEC 指定。另外，指令2001／82 ／ EC 規(guī)定，任何可用于食品生產(chǎn)動物的獸藥必須建立最大殘留限量（MRLs），要考慮藥物在處理過的動物食品中殘留對公眾健康可能產(chǎn)生的不利影響?；谝陨戏ㄒ?guī)，從飼料藥物添加劑的安全性、最大殘留限量、耐藥性等方面考慮，歐盟陸續(xù)從動物飼料中允許的添加劑注冊表中刪除了一些獸藥。本文將就歐盟飼料藥物添加劑禁用清單和法規(guī)進(jìn)行介紹，并對禁用歷史及其對動物健康的影響進(jìn)行概述。

1 歐盟飼料和飲水中禁用獸藥清單和法規(guī)

從表1可以看出，歐盟對獸藥的管理非常嚴(yán)格，在飼料中禁止使用的獸藥往往以類別來區(qū)分，如激素類、β-興奮劑類、硝基呋喃類、硝基咪唑類。另外抗菌促生長劑（Antimicrobial growth promoters，AGPs）全面禁止在飼料中添加使用，無論是抗菌藥還是抗球蟲藥，只要是促生長用途的一律禁用。早期禁用的獸藥主要是無最大殘留限量的激素類、硝基呋喃類等，后期禁用的藥物主要是基于藥物對人的安全性和細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性來確定的，只要是在飼料中添加促生長類抗菌藥可能增加動物源性細(xì)菌耐藥性并給人類健康帶來風(fēng)險(xiǎn)，全部禁止使用，如阿伏霉素、桿菌肽鋅等。

2 歐盟飼料藥物添加劑禁用的歷史

自1940年青霉素問世以來，抗生素成為人和動物健康的重要保障。由于抗生素殘?jiān)蚩股赜写龠M(jìn)動物快速生長的作用，所以抗生素作為飼料添加劑被廣泛接受和應(yīng)用。從1950年起就曾有數(shù)十種抗菌促生長劑（AGPs）在歐盟投入使用，如四環(huán)素、青霉素、螺旋霉素、維吉尼亞霉素、桿菌肽鋅、泰樂菌素、黃霉素和阿伏霉素等以及化學(xué)合成的喹乙醇和卡巴氧。伴隨著抗生素類促生長劑的廣泛使用，由此帶來的問題或爭論也越來越受到人們的關(guān)注，主要是藥物殘留和耐藥性問題。為此，1976年歐盟禁止在飼料中使用四環(huán)素類和青霉素類，1979年禁止竹桃霉素在飼料中添加（Castanon）［3］。1986年，瑞典基于食品安全的考慮，在沒有充分證據(jù)的情況下，規(guī)定畜禽飼料中全面禁用飼用AGPs，成為世界上第一個(gè)不準(zhǔn)使用AGPs 的國家（Wierup）［4］。1995年丹麥和挪威，1996年德國、1997年歐盟其他成員國禁止阿伏霉素。1998年1月丹麥和芬蘭分別禁止使用維吉尼亞霉素和螺旋霉素飼料添加劑。隨后，丹麥于2000年開始在畜禽飼料中全面禁用AGPs，抗生素只限于按處方用于治療動物疾病。考慮到泰樂菌素可以共選擇出大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因ermB與vanA，導(dǎo)致糖肽類耐藥腸球菌的持續(xù)存在，因此，在飼料中禁用泰樂菌素和紅霉素（2821／98／EC，從1999年1月1日起）。

1998年專家委員會的報(bào)告支持，“按哥本哈根的建議，歐盟從1999年起開始采取行動，已經(jīng)有一些斯堪的納維亞國家同意在2006年1月1日之前逐步（但最終完全）限制所有AGPs 的使用。在這方面，第一個(gè)歐盟立法禁止使用AGPs 于2003年引入（法規(guī)1831／2003／EC），并且2006年完成了禁止最后四種AGPs（莫能菌素，鹽霉素，阿維拉霉素和黃霉素）使用的立法。”科學(xué)執(zhí)行委員會（SSC）在1999年5月28日的意見中指出，應(yīng)重視作生長促進(jìn)劑的抗菌劑的使用，對被列入或可能被列入用作人藥或獸藥的類別（即：對治療細(xì)菌感染的藥物可能產(chǎn)生選擇性的交叉耐藥性的危害），這類抗菌劑的使用應(yīng)盡快逐步停止，并且最終徹底取消?？茖W(xué)執(zhí)行委員會于2001年5月10日和11日發(fā)表的對抗菌劑耐藥性的第二個(gè)意見指出，需要有足夠的時(shí)間使替代產(chǎn)品取代這類抗菌劑：“逐步停用的程序必須合理規(guī)劃和協(xié)調(diào)，因?yàn)榧痹甑淖龇ㄓ锌赡軐?dǎo)致對動物健康產(chǎn)生影響?！边@樣一來，有必要確定一個(gè)日期，在此日期之后現(xiàn)仍然準(zhǔn)許作為生長促進(jìn)劑使用的抗生素將被禁用，同時(shí)允許有足夠的時(shí)間以開發(fā)替代這些抗生素的產(chǎn)品。還必須制定條款，以禁止再批準(zhǔn)其他抗生素作為飼料添加劑使用。在抗生素作為生長促進(jìn)劑被逐步停用的框架內(nèi)，為保證對動物健康保護(hù)達(dá)到高水平，要求歐洲食品安全管理局在2005年以前負(fù)責(zé)審查關(guān)于替代物質(zhì)以及管理、飼養(yǎng)和衛(wèi)生等替代方法的研究開發(fā)進(jìn)展情況。

表1 歐盟禁用獸藥和飼料藥物添加劑清單和法規(guī)Tab 1 List and regulations of the ban of veterinary drugs and medicated feed additives in European Union

續(xù)表

（EC）1831／2003 號法規(guī)提到，“除抗球蟲劑或組織滴蟲抑制劑以外，抗生素不得批準(zhǔn)為飼料添加劑?！?在其“第11 款 逐步停用”中明確規(guī)定，2005年12月31日前除了抗球蟲劑和組織滴蟲抑制劑，抗生素仍可以銷售并作為添加劑；從2006年1月1日起作為飼料添加劑的抗生素將從注冊表中刪除。也即從2006年1月1日，歐盟禁止黃霉素、阿維拉霉素、鹽霉素和莫能菌素這最后四種抗生素作為促生長飼料添加劑使用，從法律上全面禁止促生長類抗生素在飼料中的使用。為了響應(yīng)禁抗行動，歐洲某些畜牧發(fā)達(dá)國家（如荷蘭），已經(jīng)開始了更嚴(yán)格的現(xiàn)場處方用藥的減量措施，比如荷蘭行業(yè)協(xié)會規(guī)定從2011年9月份開始，不再允許飼料企業(yè)為養(yǎng)殖場定制加藥飼料，對注冊獸醫(yī)師的年用藥量進(jìn)行記錄、統(tǒng)計(jì)和評分，通過立法等強(qiáng)制手段，逐步減少抗生素總體用量。

3 歐盟禁用飼料藥物添加劑的影響

3．1 積極影響 （EC）1831／2003 號法規(guī)對歐洲畜牧生產(chǎn)產(chǎn)生了顯著的積極影響。逐步淘汰AGPs導(dǎo)致抗生素消耗大幅減少，細(xì)菌耐藥水平下降。歐洲飼料中禁止添加抗菌促生長劑后，抗生素用量在瑞典、丹麥、挪威和芬蘭分別減少了65%，47%，40%和27%，動物細(xì)菌抗生素耐藥性的流行率也明顯低于歐盟其他國家［5］。1992-2008年間，丹麥每公斤豬抗菌藥物消耗量下降了50%以上，豬長期生產(chǎn)力也提高了［6］。一項(xiàng)針對丹麥、挪威和瑞典的研究顯示，除了丹麥的仔豬，該禁令并沒有導(dǎo)致每只動物更多地使用治療性抗菌劑［7］，禁用AGPs 5，6 個(gè)月后從瑞士豬糞便中分離的腸球菌對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和四環(huán)素的耐藥性明顯降低［8］。盡管歐洲AGPs 禁止使用后動物細(xì)菌感染性疾病增加，相應(yīng)地用于食品動物的治療性抗生素的使用顯著增加，但動物中總的抗生素使用量減少［9］。2001年Wierup 也指出，在瑞典，由于禁令加上著重于疾病預(yù)防和正確使用抗菌劑，1986-1999年期間動物抗菌藥物總使用量減少了約55%，并且抗菌素耐藥流行率保持較低水平［4］。從1996年到2008年，丹麥的肉雞和豬糞便中萬古霉素耐藥屎腸球菌在減少使用阿伏霉素后顯著減少［10］。因此，人們認(rèn)為，減少使用阿伏霉素不僅可以顯著減少攜帶AGPs 耐藥腸球菌的食品生產(chǎn)動物的數(shù)量，而且可以減少攜帶對幾種人醫(yī)臨床上重要的抗菌藥物耐藥基因的宿主數(shù)量。同時(shí)丹麥肉雞屎腸球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，特別是既用于治療也用作AGP的泰樂菌素的耐藥性降低，而且對阿維拉霉素的耐藥性也降低［11］。這導(dǎo)致農(nóng)場動物對其他AGPs 的耐藥性總體下降，各國從人類分離的細(xì)菌對這些物質(zhì)的耐藥性總體下降。

禁止生長促進(jìn)劑的使用結(jié)合良好的農(nóng)場衛(wèi)生環(huán)境，在飼料中不連續(xù)使用抗生素也可以使家禽飼養(yǎng)獲得良好和有競爭力的生產(chǎn)結(jié)果［12］。此外，非抗菌物質(zhì)作為與腸道微生物相互作用的替代物，包括酶［13］、益生元和益生菌［14］或酸化飲食［15］得到了更廣泛的開發(fā)和應(yīng)用。

3．2 不利影響 在瑞典，20 世紀(jì)80年代禁止AGPs 導(dǎo)致仔豬斷奶后腹瀉明顯增加［16］。Casewell等認(rèn)為，繼1986年瑞典禁止所有的促生長抗菌劑用于食品動物，1997年歐盟禁止使用阿伏霉素，1999年禁止使用桿菌肽、螺旋霉素、泰樂菌素和維吉尼亞霉素大約3年后，盡管食品動物感染性疾病和治療用抗菌藥的量增加了，導(dǎo)致動物總體使用抗生素的量減少了，但人糞便中的獲得性耐藥腸球菌的分離率并沒有減少［9］。他們指出，歐洲萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染人類的病例增加可能與萬古霉素用于治療人體中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的使用增加有關(guān)。他們認(rèn)為，這些禁用的AGPs 具有重要的預(yù)防活性，如果撤銷這些藥物的使用，會使動物健康變得惡化，如由大腸桿菌和細(xì)胞內(nèi)勞森菌引起的早期斷奶仔豬的腹瀉，體重減輕和死亡率增加，以及由梭菌引起的肉雞壞死性腸炎。一篇出版物［17］也提供證據(jù)表明，在沒有阿伏霉素選擇性壓力存在下，萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）可能仍然存在于動物環(huán)境中。他們在使用更靈敏的定性分離程序時(shí)，發(fā)現(xiàn)在停止使用阿伏霉素后，仍然可以分離出VRE。2011年瑞典獸用抗菌素耐藥性監(jiān)測報(bào)告也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。2010年，從瑞典七個(gè)屠宰加工場超過99%的肉雞中收集了200 份盲腸內(nèi)容物樣品，其中68 份樣品分離出具有可轉(zhuǎn)移頭孢噻肟抗性的大腸桿菌，12 株為CTX-M-1 基因型，56 株為CMY-2 型。而2007年瑞典的監(jiān)測計(jì)劃顯示296 株肉雞來源的頭孢噻肟抗性大腸桿菌中有3 株為CMY-2 基因型［18］。事實(shí)上，在瑞典，頭孢菌素類抗菌藥并不用于肉雞，因此，攜帶CTX-M-1 和CMY-2 基因型大腸桿菌的發(fā)生與動物中使用這類抗菌劑的選擇壓力無關(guān)。這種耐藥性增加的現(xiàn)象同樣發(fā)生在空腸彎曲桿菌中。與過去幾年相比，2010年自瑞典屠宰場收集的肉雞盲腸內(nèi)容物中分離的空腸彎曲菌對喹諾酮類藥物的耐藥性有顯著增加（從2001年的2%到2010年的21%）。但將其解釋為通過使用抗菌藥物選擇耐藥的理由并不充分，因?yàn)樵谌鸬溧Z酮類藥物很少用于肉雞生產(chǎn)［18］。

盡管如上所述早期確實(shí)有很多文獻(xiàn)報(bào)道了AGPs 禁用后抗菌藥使用量減少［5，7，9］，最近也有相關(guān)報(bào)道［19］，但禁令后更多的數(shù)據(jù)表明荷蘭所關(guān)注的家畜多重 耐 藥性并沒有 下降［20］。2011年Geenen 等研究發(fā)現(xiàn)，1998年2月丹麥撤銷抗菌促生長劑用于牛、肉雞和育肥豬，以及1999年禁止在斷奶仔豬中使用后，在這些動物中使用某些治療性抗菌藥，特別是豬四環(huán)素的使用量在隨后的2年中有實(shí)質(zhì)性地增加，相應(yīng)地，四環(huán)素類藥物的耐藥性也增加［21］。在歐洲四環(huán)素被認(rèn)為是超級耐藥菌LA-MRSA ST398 在牛群中傳播的一個(gè)重要因素［22］。禁止使用抗生素生長促進(jìn)劑對食品動物生產(chǎn)成本也產(chǎn)生了負(fù)面影響。在丹麥，每頭豬從出生到屠宰的生產(chǎn)成本增加了大約1．0 歐元，豬生產(chǎn)商之間差異很大。而在肉雞生產(chǎn)中，禁令對動物健康和福利或生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)沒有顯著的負(fù)面影響［5］。事實(shí)上，治療性抗菌劑的使用量只是在近幾年才有所下降，但是歐盟某些藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類預(yù)混劑在治療各種動物腸道疾病和豬肺炎時(shí)使用周期長達(dá)3～4 周的現(xiàn)狀［23］說明，AGPs 禁用對耐藥的影響是一件非常復(fù)雜的事情，并不容易闡述清楚。

有學(xué)者指出，事實(shí)上，抗菌促生長劑的使用選擇出的耐藥腸球菌和彎曲桿菌對人類健康的風(fēng)險(xiǎn)很小，而其使用對人類健康的益處在很大程度上被忽視，甚至遭到更多的指責(zé)［24］。禁用抗菌促生長劑還會導(dǎo)致另一個(gè)更嚴(yán)重的問題。不健康的動物，包括具有亞臨床感染癥狀但仍作為食品的動物，其胴體比健康動物更有可能產(chǎn)生糞便污染。糞便污染的增加伴隨著細(xì)菌污染的增加，這種污染可能通過食物鏈轉(zhuǎn)移到人，盡管有足夠的衛(wèi)生和徹底的烹飪可望解決這一問題，但這種轉(zhuǎn)移方式導(dǎo)致人感染的現(xiàn)象并不罕見。目前由于AGPs 的確切作用機(jī)制尚且未知，因此如何科學(xué)合理地評估撤銷AGPs引起的后果還需論證。

4 展 望

總而言之，飼料中是否全面禁用抗生素以及歐盟飼料中禁用抗菌促生長劑這項(xiàng)禁令與對人類和動物健康的影響間的爭論仍在繼續(xù)。盡管辯論雙方各執(zhí)一詞，但動物科學(xué)家和獸醫(yī)們必須面對禁令帶來的挑戰(zhàn)，并努力將這些挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)變成機(jī)會。最近，中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局公布的藥物飼料添加劑退出計(jì)劃（征求意見稿）中指出，2020年起將退出除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑品種，對既有促生長又有防治用途的品種，修訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，刪除促生長用途，僅保留防治用途。這份征求意見稿跟歐盟的規(guī)定相一致，并沒有要求在動物養(yǎng)殖過程中全面禁止抗菌藥的使用，也沒有禁止獸藥在商品飼料中添加使用，具有科學(xué)性和合理性。但同時(shí)我國的生豬和肉雞養(yǎng)殖依然是中小規(guī)模占絕大比率，豬（雞）舍設(shè)計(jì)的合理性、環(huán)境衛(wèi)生狀況以及管理水平等參差不齊，需要不斷完善相配套的符合中國養(yǎng)殖現(xiàn)狀的技術(shù)服務(wù)體系，確保不出現(xiàn)新的食品安全問題或者隱患。