馮超，馮津萍，蔣漢濤，陳樹(shù)濤，叢洪良△

左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）又稱(chēng)海綿狀心肌病，1995年世界衛(wèi)生組織（WHO）及國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)工作組將其歸類(lèi)于未定型心肌病，2006年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）將其歸為原發(fā)性心肌病中的遺傳性心肌病，2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）將其歸為未分型的心肌病[1]。LVNC是一種少見(jiàn)心肌病，但隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的加深及診斷技術(shù)的提高，該病的檢出率呈逐年上升趨勢(shì)。LVNC 的臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到心力衰竭、心律失常、體循環(huán)栓塞，甚至猝死，其中心力衰竭是患者的主要臨床癥狀和就診原因。鑒于目前尚無(wú)針對(duì)該病的特異性治療方法，對(duì)癥治療成為主要的治療方法。左西孟旦是Ca2+增敏劑，可以在不增加心肌耗氧的同時(shí)增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張外周及冠狀動(dòng)脈，并起到抗炎、抗氧化、抑制心肌重構(gòu)的作用[2]，應(yīng)用在急性心力衰竭、慢性心力衰竭失代償期及心臟手術(shù)后等多方面。但LVNC作為一種特殊類(lèi)型的心肌病，其應(yīng)用左西孟旦療效如何，目前尚不可知。本研究通過(guò)總結(jié)有限病例資料，探討左西孟旦應(yīng)用于LVNC患者的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 天津市胸科醫(yī)院心衰重癥病區(qū)自2016年1月—2017年6月收治的難治性心衰（RHF）患者122 例，其中男92 例，女30 例，年齡23～84 歲。根據(jù)心衰發(fā)病原因分為3組：左室心肌致密化不全（LVNC）組6 例、缺血性心肌?。↖CM）組91 例和擴(kuò)張型心肌病（DCM）組25 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確有左心室收縮功能不全的臨床癥狀，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)（NYHA分級(jí)）。（2）超聲明確左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤0.40。（4）常規(guī)治療（去除誘因、休息、限鹽、利尿藥、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等）后，患者的臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或進(jìn)行性加重。（4）ICM組患者滿(mǎn)足（1）（2）（3）并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影明確存在嚴(yán)重冠脈病變。（5）DCM組患者滿(mǎn)足（1）（2）（3）并排除缺血性心肌病，排除酒精性心肌病等繼發(fā)性擴(kuò)張型心肌病樣心衰。（6）LVNC組患者滿(mǎn)足（1）（2）（3），并依靠超聲心動(dòng)圖根據(jù)Jenni 標(biāo)準(zhǔn)[3]作出LVNC 診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂。（2）嚴(yán)重的肝功能或腎功能不全。（3）嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病。（4）嚴(yán)重的低血壓。（5）近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)惡性心律失常事件。（6）未得到控制的甲狀腺疾病。（7）妊娠期或哺乳期的婦女。（8）自動(dòng)終止治療及觀(guān)察的患者。

1.2 治療方法 所有患者均臥床休息并持續(xù)吸氧，給予心電、血壓等監(jiān)護(hù)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司，12.5 mg/支）12.5 mg。首劑以12 μg/kg 的負(fù)荷劑量靜脈注射（＞10 min），后根據(jù)患者血壓情況，將左西孟旦泵速調(diào)整在0.2～0.5 μg/（kg·min），持續(xù)24 h。不耐受者根據(jù)癥狀、血壓及心率等指標(biāo)予以其他血管活性藥物支持或減緩泵入速度、停用。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 患者用藥前及左西孟旦輸注完畢后48 h的N端前腦鈉肽（NTproBNP）、血清肌酐[應(yīng)用CKD-EPI 公式計(jì)算其腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）]、血鉀（K）、血鈉（Na）、血紅蛋白（Hb）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及通過(guò)心臟彩超采集的左室舒張末徑（LVEDD）、LVEF、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）等，并計(jì)算左西孟旦用藥前后相關(guān)指標(biāo)的差值或差值變化率ΔNTproBNP 比例[（用藥前NTproBNP-用藥后NTproBNP）/用藥前NTproBNP]、ΔLVEDD（用藥前LVEDD-用藥24 h 后LVEDD）、ΔLVEF（用藥24 h 后LVEF-用藥前LVEF）、ΔPASP（用藥24 h 后PASP-用藥前PASP）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間均數(shù)的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料均采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；組內(nèi)用藥前后的數(shù)據(jù)比較使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。分類(lèi)變量采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料 結(jié)果顯示，3 組患者高血壓、高脂血癥發(fā)生率和吸煙比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LVNC 組男性比例、年齡與ICM 組和DCM 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCM 組男性比例高于ICM 組，年齡小于 ICM 組，ICM 組糖尿病比例高于 LVNC 組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。LVNC 組6 例患者均不合并其他心臟結(jié)構(gòu)的先天性異常，其心肌致密化不全均僅累及左室心尖部。

2.2 各組應(yīng)用左西孟旦前后心功能指標(biāo)情況 用藥前，LVNC 組LVEDD、LVEF、NTproBNP 和PASP 等指標(biāo)與ICM 及DCM 組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 DCM 組 LVEDD 大 于 ICM 組 ，LVEF 和NTproBNP 低于ICM 組（P＜0.05）。輸注左西孟旦后48 h，LVNC 組 LVEDD、LVEF、NTproBNP 和 PASP 與用藥前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ICM 組LVEDD、LVEF、NTproBNP 和PASP 均較用藥前有不同程度改善（P＜0.01）。DCM 組LVEF 和NTproBNP得到了改善（P＜0.01），而LVEDD 和PASP 在未見(jiàn)明顯改善（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

Tab.1 Comparison of general clinical data between three groups表1 3組患者一般臨床資料比較

2.3 各組應(yīng)用左西孟旦后療效的差異 應(yīng)用左西孟旦后 48 h，ICM 組 ΔLVEDD、ΔLVEF、ΔNTproBNP比例、ΔPASP 等指標(biāo)較 LVNC 組改善更明顯（P＜0.05）。DCM 組 ΔLVEF 和 ΔNTproBNP 比例較LVNC組有更顯著的改善，但ΔLVEDD和ΔNTproBNP比例改善效果不如 ICM 組（P＜0.05），而 ΔLVEDD 和ΔPASP 與 LVNC 組相比未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 各組應(yīng)用左西孟旦后腎小球?yàn)V過(guò)率、電解質(zhì)、血紅蛋白水平的變化 使用左西孟旦后48 h，LVNC組、ICM 組和 DCM 組 GFR、血鉀、血鈉及 Hb 較用藥前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 左西孟旦的藥理學(xué)機(jī)制和臨床應(yīng)用 左西孟旦屬于Ⅱ型鈣增敏劑，可以直接與肌鈣蛋白C（TnC）結(jié)合，促進(jìn)鈣離子與心肌TnC 結(jié)合而形成穩(wěn)定的Ca2+-TnC 復(fù)合物，增強(qiáng)心肌收縮力。與傳統(tǒng)正性肌力藥如洋地黃類(lèi)、磷酸二酯酶抑制劑相比，左西孟旦不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和心肌耗氧[2]。同時(shí)，左西孟旦可以隨著心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來(lái)改變Ca2+與TnC結(jié)合的敏感性，因而不影響心肌的舒張功能[4]。左西孟旦亦是一種ATP 依賴(lài)的鉀通道開(kāi)放劑，可引起血管平滑肌細(xì)胞膜超極化，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈和外周血管的舒張[5]，從而改善冠脈血流和降低外周血管阻力，降低心臟的前后負(fù)荷。此外，有研究也表明左西孟旦具有抗炎、抗凋亡及抑制心肌重構(gòu)等作用，但其具體機(jī)制尚不清楚。大量臨床試驗(yàn)和病例報(bào)告已證明其對(duì)失代償左心功能不全具有良好的療效和安全性，被廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭急性失代償期、進(jìn)展性心衰、右心衰、心源性休克甚至感染性休克、心臟或非心臟手術(shù)的圍手術(shù)期等。但是左西孟旦應(yīng)用在不同病因?qū)е碌男牧λソ邥r(shí)可能存在療效的差異。有研究表明，相比較缺血性心肌病，擴(kuò)張型心肌病患者應(yīng)用左西孟旦后在 LVEDD、LVEF、PASP、NTproBNP及心功能改善程度較低，并且這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

Tab.2 Comparison of cardiac function associated index before and after treatment between three groups表2 各組用藥前后心功能相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

Tab.2 Comparison of cardiac function associated index before and after treatment between three groups表2 各組用藥前后心功能相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

＊＊P＜0.01；a與LVNC組比較，b與ICM組比較，P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

組別LVNC組ICM組DCM組F n 6 9 1 LVEF t用藥后70.5±8.4 61.4±8.8a 69.2±9.3b 9.493＊＊LVEDD（mm）用藥前70.8±7.5 64.2±9.5 70.1±7.0b 5.286＊＊t t t 25 0.363 6.465＊＊0.958用藥前0.275±0.051 0.326±0.065 0.283±0.052b 5.913＊＊用藥后0.323±0.083 0.386±0.068a 0.320±0.072b 10.342＊＊2.050 8.649＊＊4.181＊＊NTproBNP（ng/L）用藥前3 385±1 905 8 676±7 803 3 448±2 575b 6.680＊＊用藥后3 491±2 241 3 706±4 383 2 124±2 094 1.573 0.582 7.450＊＊4.952＊＊PASP（mmHg）用藥前37.9±8.7 47.0±13.6 49.0±17.1 1.467用藥后40.8±9.7 42.6±12.5 45.4±14.0 0.571 1.557 5.207＊＊1.945

Tab.3 Comparison of ΔLVEDD,ΔLVEF,ΔNTproBNP and ΔPASP before and after treatment between three groups表3 各組間用藥前后ΔLVEDD、ΔLVEF、ΔNTproBNP及ΔPASP的比較 M（P25，P75）

Tab.4 Comparison of GFR,serum K+,serum Na+and Hb before and after treatment between three groups表4 各組用藥前后GFR、K、Na及Hb水平比較 （±s）

Tab.4 Comparison of GFR,serum K+,serum Na+and Hb before and after treatment between three groups表4 各組用藥前后GFR、K、Na及Hb水平比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與LVNC組比較，b與ICM組比較，P＜0.05

組別LVNC組ICM組DCM組F n 6 9 1 GFR（mL/min）用藥前117.38±23.45 65.01±19.54a 86.13±22.41ab 26.360＊＊用藥后117.74±12.21 63.90±20.34a 90.94±24.51ab 30.889＊＊t K（mmol/L）用藥前4.00±0.38 4.10±0.40 4.00±0.30 0.689用藥后3.95±0.41 4.06±0.40 4.31±0.41b 4.234＊t t t 25 0.063 0.841 1.294 0.250 0.668 0.378 Na（mmol/L）用藥前135.50±2.44 137.81±4.61 140.11±4.36 1.476用藥后137.38±2.21 137.01±5.73 138.16±2.78 0.493 0.819 1.723 1.023 Hb（g/L）用藥前143.8±19.6 130.5±19.4 141.0±17.0b 4.000＊用藥后141.2±19.0 137.4±16.7 150.5±18.1 0.175 2.080 0.616 0.779

3.2 心肌致密化不全的臨床特征 心肌致密化不全最初是由 Bellet 和 Gouley 于 1932年在對(duì) 1 例死亡新生兒尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，目前亦可見(jiàn)到越來(lái)越多的成年病例。一般認(rèn)為，該病是由于在胎兒發(fā)育前3 個(gè)月心肌致密化過(guò)程受阻導(dǎo)致室壁分為外層致密層和內(nèi)層非致密層，病變多累及左心室，偶可累及右心室[7]，LVNC 是最常見(jiàn)的形式，如其不合并其他心臟結(jié)構(gòu)的先天性異常，即稱(chēng)為孤立性心肌致密化不全。LVNC 具有明顯的家族聚集傾向，其發(fā)病與TAZ、DTNA、ACTC、MYH7、TNNT2、MYBPC3、FKBP-12等多種基因異常相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[1]。LVNC的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，從無(wú)癥狀到心力衰竭、心律失常、體循環(huán)栓塞，甚至發(fā)生心源性猝死，但心力衰竭是患者就診的主要原因。心臟彩超是目前最常使用的診斷方法，目前廣泛接受的孤立性左室心肌致密化不全診斷標(biāo)準(zhǔn)便是依據(jù)心臟彩超檢查制定的 Jenni 標(biāo)準(zhǔn)[3]。本文所收集的 6 例 LVNC 均是符合Jenni 標(biāo)準(zhǔn)的孤立性L(fǎng)VNC。目前尚無(wú)針對(duì)LVNC的特異性治療，主要是對(duì)癥處理，其心力衰竭的處理主要參照心衰指南進(jìn)行。

3.3 左西孟旦應(yīng)用于LVNC 的療效 LVNC 患者進(jìn)展為難治性心衰時(shí)，左西孟旦的應(yīng)用應(yīng)該是合理的選擇。本研究中3組患者應(yīng)用左西孟旦后腎小球?yàn)V過(guò)率、血電解質(zhì)及血紅蛋白與用藥前相比無(wú)明顯差異，表明LVNC患者應(yīng)用左西孟旦的安全性良好，這與既往關(guān)于左西孟旦的研究結(jié)果一致[8]。但LVNC患者使用左西孟旦后，其心功能相關(guān)彩超及生化指標(biāo)LVEDD、LVEF、PASP、NTproBNP等卻沒(méi)有得到預(yù)期的改善。這些指標(biāo)與用藥前相比，甚至絲毫未顯示出差異。相比較而言，ICM 組和DCM 組用藥后相關(guān)指標(biāo)改善明顯（P＜0.05）。ICM、DCM 和LVNC 具有迥異的發(fā)病機(jī)制，雖然它們最終呈現(xiàn)了相似的癥狀和臨床特征，但到達(dá)這個(gè)階段的途徑是完全不同的，因此它們對(duì)左西孟旦具有不同的反應(yīng)在邏輯上是合理的。LVNC 是涉及多種基因異常的先天性疾病，在其心肌結(jié)構(gòu)異常的同時(shí)可能還合并異常的代謝機(jī)制，心肌細(xì)胞受到的損害可能更嚴(yán)重，TnC 對(duì)Ca2+的敏感性可能更差，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，左西孟旦可能并不適用于孤立性L(fǎng)VNC 患者。本研究雖未能揭示LVNC 對(duì)左西孟旦療效反應(yīng)差的原因和具體機(jī)制，但這一現(xiàn)象在強(qiáng)調(diào)心衰個(gè)體化治療的今天是值得關(guān)注和進(jìn)一步探究的。本研究的病例較少，可能使其預(yù)測(cè)結(jié)果存在一定偏差，我們期待積累更多的相似病例和經(jīng)驗(yàn)。