老年2型糖尿病合并真菌感染病人的臨床特征及預(yù)后分析

隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)持續(xù)加劇，老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率逐年上升。老年T2DM病人長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，機(jī)體免疫功能低下，極易并發(fā)真菌感染。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM病人較非T2DM病人真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]。因此，在治療老年T2DM病人時(shí)，應(yīng)兼顧降糖治療和抗感染治療。本文就2015年1月至2018年3月期間，對(duì)本院收治的273例老年T2DM合并真菌感染病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)因素，以期為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2015年1月至2018年3月收治入院的273例老年T2DM合并真菌感染病人的臨床資料。其中，男164例（60.07%），女109例（39.93%）；年齡 60～91歲，平均（74.18±8.26）歲；生存 211例（77.29%），死亡 62例（22.71%）；病人分布的科室主要為重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU） 92例（33.70%）、呼吸內(nèi)科42例（15.38%）、神經(jīng)內(nèi)科31例（11.36%）、老年病科27例（9.89%）和其他科室81例（29.67%）；術(shù)后病人45例（16.48%）。同一病人分離的相同菌株不重復(fù)記錄。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]；真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)編寫的《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》[3]和衛(wèi)生部 2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]。

1.3 真菌培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn) 真菌的培養(yǎng)與鑒定參照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第4版）[5]進(jìn)行。采用科瑪嘉顯色培養(yǎng)基和法國(guó)梅里埃公司生產(chǎn)的全自動(dòng)微生物鑒定儀進(jìn)行真菌鑒定，藥敏試驗(yàn)采用法國(guó)梅里埃公司生產(chǎn)的全自動(dòng)微生物鑒定藥敏分析儀及其配套的鑒定／藥敏復(fù)合板。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 細(xì)菌耐藥數(shù)據(jù)分析應(yīng)用WHONET 5.6軟件，其余臨床資料應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染部位 呼吸道為老年T2DM病人真菌感染的主要部位，共182例（66.66%），其次是泌尿道感染49例（17.95%），血源性感染 10例（3.66%），腸道感染10例（3.66%），腹腔感染8例（2.93%），胸腔感染1例（0.37%），膽道感染1例（0.37%），多部位感染12例（4.40%）。

2.2 病原菌分布 273例病人中共檢出295株病原菌，其中假絲酵母菌屬286株，占96.95%；曲霉菌屬共9株，占3.05%。假絲酵母菌屬中，以白假絲酵母菌為主，共155株（52.54%），其次是光滑假絲酵母菌48株（16.27%），近平滑假絲酵母菌40株（13.56%），熱帶假絲酵母菌26株（8.81%），克柔假絲酵母菌13株（4.41%），季也蒙假絲酵母菌3株（1.02%），都柏林假絲酵母菌1株（0.34%）。

2.3 真菌耐藥情況 295株真菌中除9株曲霉菌未進(jìn)行藥敏試驗(yàn)外，其余286株真菌均進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)。真菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性由高到低依次為伊曲康唑（33.92%）、氟康唑（13.64%）、伏立康唑（6.64%）、5-氟胞嘧啶（1.05%）、兩性霉素（0.70%），不同真菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果見表1。

2.4 影響老年T2DM合并真菌感染病人預(yù)后的單因素分析 273例老年T2DM合并真菌感染病人中共死亡62例，病死率為22.71%。對(duì)12個(gè)可能影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，生存組與死亡組在高齡（年齡≥80歲）、糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7%、糖尿病病程≥10年、入住 ICU、合并終末期腎病、侵入性操作、合并細(xì)菌感染等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而性別、住院時(shí)間、合并心腦血管疾病、合并惡性腫瘤疾病、術(shù)后病人等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 286株真菌耐藥情況（n，%）

表2 影響老年T2DM合并真菌感染病人預(yù)后的單因素分析

2.5 影響老年T2DM合并真菌感染病人預(yù)后的多因素Logistic分析 將生存組和死亡組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7項(xiàng)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高齡（年齡≥80歲）、HbA1c＞7%、入住ICU、合并終末期腎病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表 3。

3 討論

近年來，真菌感染的發(fā)病率逐年增高，其病情發(fā)展迅速、誤診率高、病死率高，嚴(yán)重危害人類健康。T2DM病人，尤其是老年病人，因長(zhǎng)期暴露于糖基化終產(chǎn)物、免疫功能低下、合并多種基礎(chǔ)疾病、不規(guī)范使用抗菌藥物、對(duì)侵入性診療操作耐受性差等情況，導(dǎo)致老年T2DM合并真菌感染的患病率和死亡率較高，給臨床診治帶來困難。

本研究顯示，老年T2DM病人真菌感染主要的入侵途徑是呼吸道，與其合并肺部基礎(chǔ)疾病、呼吸道的清除和防御功能下降有關(guān)，同時(shí)病人處于高血糖狀態(tài)，為真菌的繁衍提供良好環(huán)境。其次，廣譜抗生素的不規(guī)范應(yīng)用和長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管等原因，亦導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)真菌感染的患病率逐年增加[6]。

本研究共檢出真菌295株，包括白假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、季也蒙假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、曲霉菌，其中白假絲酵母菌的檢出率最高，共155株（52.54%），與其他文獻(xiàn)報(bào)道的老年病人資料基本一致[7]。白假絲酵母菌在真菌感染中占主導(dǎo)地位，但白假絲酵母菌感染的比例逐年下降，而非白假絲酵母菌感染的比例逐年上升[8]。

表3 影響老年T2DM合并真菌感染病人預(yù)后的多因素Logistic分析

目前臨床上使用抗真菌藥物主要有三唑類、氟胞嘧啶類、多烯類和棘白霉素類等，其中，三唑類藥物因抗真菌譜廣、毒性較小的優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。本研究藥敏結(jié)果顯示，假絲酵母菌屬對(duì)伊曲康唑、氟康唑耐藥性較高，對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素、伏立康唑耐藥性較低。由于臨床上長(zhǎng)期大量使用氟康唑，相關(guān)耐藥問題愈發(fā)嚴(yán)重，目前氟康唑已不再屬于臨床一線用藥，而伊曲康唑一般用于氟康唑治療失敗病人的替代治療[9]。此外，本研究檢出9株曲霉菌，占3.05%，均為呼吸道感染。曲霉菌屬?gòu)V泛存在于自然界，由于其孢子直徑很?。s2～3μm），極易通過呼吸道進(jìn)入人體。侵襲性肺曲霉病主要發(fā)生在免疫功能低下的病人中，如血液惡性腫瘤、骨髓移植、器官移植、慢性肉芽腫病人[10]。在臨床上，曲霉菌屬對(duì)氟康唑天然耐藥，伏立康唑已逐漸成為曲霉菌屬感染首選治療藥物[11]。

單因素分析結(jié)果顯示，生存組和死亡組之間高齡（年齡≥80歲）、血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、糖尿病病程≥10年、入住ICU、合并終末期腎病、侵入性操作、合并細(xì)菌感染病人的比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能為影響老年T2DM合并真菌感染病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素。將以上7項(xiàng)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高齡（年齡≥80歲）、血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、入住 ICU、合并終末期腎病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡老年人機(jī)體抵抗力差，合并基礎(chǔ)疾病多，器官功能衰退；長(zhǎng)期高血糖水平會(huì)使血液中糖基化終產(chǎn)物水平升高，導(dǎo)致血管、神經(jīng)等多種組織受累，損害器官功能，導(dǎo)致一系列慢性并發(fā)癥的發(fā)生，增加心腦血管事件的發(fā)生率[12]；ICU病人和合并終末期腎病病人本身病情較重，侵入性操作種類多，發(fā)生真菌感染后會(huì)進(jìn)一步損害器官功能，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

綜上所述，老年T2DM病人真菌感染的途徑以呼吸道為主，其次是泌尿道；常見的病原菌為白假絲酵母菌并且逐漸出現(xiàn)了耐藥菌株；假絲酵母菌屬對(duì)伊曲康唑、氟康唑耐藥性較高，對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素、伏立康唑耐藥性較低；老年T2DM合并真菌感染病人預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素復(fù)雜，高齡、血糖控制不佳、入住ICU、合并終末期腎病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床診治過程中應(yīng)綜合各方面因素，對(duì)危險(xiǎn)因素及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，積極治療基礎(chǔ)疾病，控制血糖水平，提高機(jī)體免疫力，及時(shí)進(jìn)行病原菌和耐藥性檢測(cè)，合理選用抗真菌藥物。