N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合他莫昔芬治療氯米芬抵抗多囊卵巢綜合征的效果

鄒青娥，于 靈，魏青文，楊佩嫻

1東莞市南城醫(yī)院，廣東 東莞 523071；2喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院，新疆 喀什 844000；3東莞康華醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 東莞 523749；4廣東醫(yī)科大學附屬開平醫(yī)院婦科，廣東 開平 529300

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡女性出現(xiàn)不孕的主要病因，其主要病理基礎(chǔ)是分泌與代謝異常，對婦女的生殖健康帶來嚴重影響[1]。氯米芬可以促進垂體前葉分泌促性腺激素，進而誘發(fā)排卵，是臨床常用的治療PCOS一線藥物[2]，但治療失敗的病例較多，部分PCOS患者容易發(fā)生氯米芬抵抗[3]。N-乙酰半胱氨酸是一種胰島素增敏劑，可通過提高谷胱甘肽水平，降低血清雄激素水平，可以誘導(dǎo)排卵，可用于PCOS[4-6]。他莫昔芬是一種新型促排卵藥物，作為一種雌激素受體拈抗劑，具有極佳的抗雌激素效果，在臨床上可用于PCOS治療[7]。因此，推測N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合他莫昔芬能產(chǎn)生更好的治療效果。為了探討N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合他莫昔芬治療氯米芬抵抗PCOS的效果評價及對促排卵和性激素的影響，本文選取我院婦科門診就診的110例PCOS患者進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象選取自2015年9月～2017年10月4家醫(yī)院婦科門診就診的110例PCOS患者。納入標準：（1）符合2003年鹿特丹多囊卵巢綜合征國際專家會議制定的診斷標準2條及以上（排卵少或無排卵；高雄激素；卵巢多囊性病變）[8]；（2）雙側(cè)輸卵管正常，無生殖道畸形；（3）配偶精液檢查正常；（4）不孕時間超過2年；（5）氯米芬應(yīng)用劑量達150 mg/L，連續(xù)治療3個周期未見效。排除標準：對研究藥物過敏；其他內(nèi)分泌疾??；嚴重心、肝、腎等臟器疾?。痪窦膊?；妊娠或哺乳期婦女。本研究患者均知情同意且經(jīng)過倫理委員會批準。

根據(jù)門診的就診號，隨機將所有患者分為觀察組和對照組，各55例。其中觀察組年齡22～36歲（27.9±3.6歲）。對照組年齡22～35歲（27.1±3.8歲）。兩組患者基本資料的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 基本資料的比較（n=55,Mean±SD）

1.2 治療方法

在月經(jīng)周期開始的第3～5天服藥，對照組患者給予枸櫞酸他莫昔芬片（北京斯利安藥業(yè)有限公司，國藥準字H10940050）治療，使用劑量20 mg/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸泡騰片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準字H20057334），使用劑量1.8～3.0 g/d，根據(jù)實際情況來調(diào)整。以7 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程后進行效果評價。

1.3 觀察指標

療效評價：根據(jù)相關(guān)標準進行評價；臨床癥狀：多毛評分采用WHO通用的F-G評分法進行評價[9]，觀察多毛分布情況和程度，得分越高越嚴重。通過陰道超聲測量卵巢的3個徑線及子宮內(nèi)膜厚度，卵巢體積根據(jù)橢圓形體積公式計算。宮頸黏液評分：根據(jù)insler標準進行評價[10]，包括黏液量、拉絲度、結(jié)晶、宮頸口及細胞五項內(nèi)容，每項2分，總分為10分。性激素：治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，血清黃體生成素、促卵泡激素、睪酮、雌二醇采用化學發(fā)光法檢測，設(shè)備為德國羅氏Cobas E411全自動電化學發(fā)光分析儀及其配套試劑盒檢測；排卵和妊娠情況：在每個周期停藥的第3天，通過超聲觀察卵泡數(shù)量、大小等，以卵泡直徑≥18 mm為成熟卵泡。排卵率：當優(yōu)勢卵泡消失，則為排卵正常，一次計算排卵率。妊娠率：以血清人絨毛膜促性腺激素水平≥20 U/L認為正常妊娠。早期流產(chǎn)率：孕周在7～12周之間自然流產(chǎn)。胰島素抵抗相關(guān)指數(shù)：抽取空腹靜脈血5 mL，空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法檢測（北京博歐實德生物技術(shù)有限公司），空腹胰島素（FINS）采用放射免疫試劑盒檢測（中國科大中佳公司）；應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5；胰島素β細胞功能（HOMA-β）=20×FINS（FPG-3.5）。治療過程中注意觀察兩組患者的不良反應(yīng)。

1.4 療效評價

評價標準：顯效：月經(jīng)周期恢復(fù)正常，連續(xù)3個周期以上正常，或成功懷孕，性激素在正常范圍內(nèi)；有效：月經(jīng)周期基本正常，有排卵，但經(jīng)量很少；無效：月經(jīng)周期依然不正常，無排卵，雌激素水平紊亂。有效率=顯效率+有效率[11]。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對結(jié)果進行分析，臨床癥狀、雌激素水平、胰島素抵抗指標為計量資料，采用t檢驗；臨床療效、排卵和妊娠情況、不良反應(yīng)發(fā)生率為計數(shù)資料，采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組的總有效率高于對照組（90.9%vs72.7%，P＜0.05，表2）。

表2 臨床療效的比較[n=55,n（%）]

2.2 臨床癥狀的比較

治療前，兩組多毛評分、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度及宮頸黏液評分的差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05，表3），治療后兩組多毛評分、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度及宮頸黏液評分差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組多毛評分和卵巢體積均顯著低于對照組，子宮內(nèi)膜厚度和宮頸黏液評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 臨床癥狀的比較（n=55,Mean±SD）

2.3 性激素水平比較

治療前，兩組性激素水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表4）。治療后，觀察組血清黃體生成素、睪酮、雌二醇顯著低于對照組（P＜0.05），而促卵泡激素差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表4 性激素水平的比較（n=55,Mean±SD）

2.4 排卵情況和妊娠情況的比較

觀察組排卵率、成熟卵泡數(shù)及妊娠率均高于對照組，早期流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表5）。

表5 排卵情況和妊娠情況的比較[n=55,n（%）]

2.5 胰島素抵抗指標比較

治療前，兩組胰島素抵抗相關(guān)指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表6），治療后兩組胰島素抵抗相關(guān)指數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。觀察組FBG、FINs、HOMA-IR、HOMA-β低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表6 胰島素抵抗相關(guān)指數(shù)的比較（n=55,Mean±SD）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（7.3%vs5.5%，P＞0.05）。

3 討論

目前臨床用于PCOS誘導(dǎo)排卵的主要一線藥物是氯米芬，是一種抗性激素類藥物，缺點是會使患者子宮內(nèi)膜變薄，增加宮頸的黏稠性，不利于精子穿透宮頸進入宮腔，導(dǎo)致妊娠率較低[12]。有多項研究均顯示，雖然氯米芬對于PCOS促排卵率較高，值得認可，但臨床仍有20%～25%的PCOS患者對氯米芬出現(xiàn)抵抗，這對于廣大育齡婦女的生育要求非常不利[13]。因此，本文針對氯米芬抵抗PCOS患者進行研究。

目前有研究表明，N-乙酰半胱氨酸可用于治療PCOS[5,14]。PCOS患者普遍存在一定程度的高雄激素血癥和胰島素抵抗。通過高劑量N-乙酰半胱氨酸可使谷胱甘肽水平提高，進而改善糖負荷下的胰島素分泌水平。作為一種胰島素增敏劑，N-乙酰半胱氨酸可以直接作用于卵巢，對卵巢的糖代謝異常產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，改善HOMA-IR等胰島素抵抗指標，從而恢復(fù)卵巢對促性腺激素的敏感性[15]。研究表明，N-乙酰半胱氨酸治療氯米芬抵抗多囊卵巢綜合征的效果顯著，能明顯提高患者的受孕率，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全可靠[16]。有研究顯示，N-乙酰半胱氨酸能有效提高氯米芬抵抗多囊卵巢綜合征患者的促排卵率[17]，不良反應(yīng)少。

他莫昔芬屬于一種非甾體類雌激素拮抗劑，是雌二醇的競爭性拮抗劑，與雌激素有相似的化學結(jié)構(gòu)，兼具較強的抗雌激素樣作用和較弱雌激素作用[18]。他莫昔芬與氯米芬在結(jié)構(gòu)和作用機制上雖然相似，但他莫昔芬所具有的另一個作用是對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液是激動劑，所以他莫昔芬的療效要優(yōu)于氯米芬?？笛嘌芯勘砻鳎让追?、他莫昔芬對PCOS不孕者均有良好促排卵效果，但氯米芬對性激素影響較大，影響子宮內(nèi)膜厚度，妊娠率較低；而他莫昔芬對性激素影響較小，可提高妊娠率，促進孕囊、胚胎發(fā)育，減少早期流產(chǎn)率[19]。研究表明，在改善卵巢功能、激素水平及妊娠率等方面，他莫昔芬均優(yōu)于氯米芬（P＜0.05）[20]。有文獻通過綜述研究表明，他莫昔芬可以作用于下丘腦-垂體-卵巢以及子宮內(nèi)膜的雌激素受體，也可以作用于卵巢顆粒細胞，共同促進性激素分泌，誘發(fā)排卵[21]。

本文研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合他莫昔芬治療總有效率顯著高于單用他莫昔芬（90.9%vs72.7%,P＜0.05），且觀察組臨床癥狀（多毛評分、卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、宮頸黏液評分）均有顯著改善（P＜0.05），觀察組血清黃體生成素、睪酮、雌二醇顯著低于對照組（P＜0.05）。這提示N-乙酰半胱氨酸與他莫昔芬具有不同的藥理作用機制，聯(lián)合使用加強了藥效，有效改善多毛癥狀、卵巢體積，提高相應(yīng)的雌激素、孕激素，從而使排卵率和妊娠率明顯提高，降低流產(chǎn)率。與前文相關(guān)研究結(jié)果基本一致。本研究觀察組排卵率、成熟卵泡數(shù)及妊娠率均顯著高于對照組，早期流產(chǎn)率顯著低于對照組（P＜0.05）。

胰島素抵抗是指機體胰島素水平異常，使得機體對葡萄糖的吸收利用效能下降，為了保持正常的血糖水平，機體代償性合成胰島素。PCOS患者均存在一定程度的胰島素抵抗現(xiàn)象，且會促進病情的進展[22]。PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗的原因很復(fù)雜，患者胰島素代償性提高，與胰島素受體結(jié)合，促進性激素的分泌，抑制性激素結(jié)合球蛋白的合成，使雄激素水平上升，從而對排卵造成影響[23]。HOMA穩(wěn)態(tài)模型是臨床用來評價胰島素抵抗的常用指標，當HOMAIR≥2.77時，認為機體存在胰島素抵抗。本文研究結(jié)果證實治療前PCOS患者普遍存在胰島素抵抗，治療后，觀察組FBG、FINs、HOMA-IR、HOMA-β顯著低于對照組（P＜0.05）。提示兩藥聯(lián)用顯著改善患者的胰島素抵抗以及性激素水平。王冰等[24]研究表明，N-乙酰半胱氨酸可改善外周組織胰島素信號傳導(dǎo)，使高脂飼養(yǎng)所致大鼠外周胰島素抵抗發(fā)生逆轉(zhuǎn)，其作用機制可能是N-乙酰半胱氨酸可以糾正機體氧化及抗氧化失衡。

綜上，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合他莫昔芬治療可有效改善氯米芬抵抗多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗和高雄激素血癥癥狀，促進排卵和妊娠。