陳亞麗 王世強 李丹 王國軍
1 上海體育學(xué)院運動醫(yī)學(xué)康復(fù)中心(上海200438)
2 上海上體傷骨科醫(yī)院(上海200438)
3 湖南工業(yè)大學(xué)體育學(xué)院(株洲412000)
心血管疾?。–VD)的致殘率和致死率高、花費大、治療費用大,已經(jīng)成為危害人們健康的主要疾病。據(jù)《中國心血管病報告2017》數(shù)據(jù),我國心血管病患病人數(shù)已達2.9億,嚴(yán)重影響我國人民群眾的身體健康。研究心血管疾病的發(fā)病發(fā)展機制有助于開發(fā)有效的心血管疾病的治療藥物,有助于探尋新的心血管疾病的預(yù)防手段和策略。
長期規(guī)律的有氧運動能夠有效降低心血管疾病的發(fā)病率,減輕疾病的癥狀,對心血管疾病具有良好的預(yù)防和治療作用。長久以來,研究人員對運動增強心肌保護效應(yīng)、促進心臟健康的生物學(xué)機制進行了深入研究。近年來,研究發(fā)現(xiàn)運動對多個心肌微小RNA(microRNA,miRNA)具有調(diào)節(jié)作用,可能介導(dǎo)了運動心肌的保護效應(yīng),為運動心臟的研究提供了新的視角。心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中,伴隨著病理性心肌重塑。病理性心肌重塑包括心肌肥厚、心肌細胞凋亡、心肌纖維化等環(huán)節(jié)[1]。研究表明,運動通過miRNA 對心肌細胞肥大、細胞增殖、間質(zhì)重塑、細胞凋亡、血管再生和電重塑等過程進行調(diào)節(jié),產(chǎn)生運動性心臟重塑[2]。近期研究報道,運動改善心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死、糖尿病性心肌病、心衰等心臟疾病癥狀,miRNA可能介導(dǎo)了運動心肌保護作用,進而抑制病理性心肌重塑[3-6]。本文從心肌細胞肥大、心肌細胞增殖、細胞凋亡、心肌血管再生和心肌纖維化等生物過程,綜述了miRNA 的運動心肌保護效應(yīng)。本文應(yīng)用Pub Med、Medline、web of science、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索2008年5月至2018年5月關(guān)于運動心肌與miRNA 相關(guān)方面的文獻,以“exercise,microRNA,cardiac hypertrophy or fibrosis or proliferation or apoptosis or angiogenesis”為英文檢索主題詞,以“運動,micorRNA,心肌肥大或纖維化、細胞增殖、細胞凋亡、血管新生”為中文檢索主題詞。通過閱讀標(biāo)題和摘要進行初篩,初步檢索得到英文文獻122篇,中文10篇,排除與本主題不相關(guān)的內(nèi)容,最終納入52篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻。
miRNA是包含大約22個核苷酸的非編碼RNA,從1993年第一個miRNA 被Lee 等發(fā)現(xiàn)以來,研究人員發(fā)現(xiàn)了38589 條miRNA(截止到2018年5月,http://www.mirbase.org/)。研究發(fā)現(xiàn),miRNA 在心臟發(fā)育、心肌細胞分化凋亡、心肌細胞增殖、血管再生、心肌肥大等多個生理和病理過程中具有重要作用。如表1所示。
病理性心肌肥大是多種心臟疾病常見的病理變化,表現(xiàn)為心肌增厚、心肌擴張和心臟衰竭。近些年發(fā)現(xiàn)多個miRNA 在病理性心肌肥大過程中具有調(diào)節(jié)作用。包括抑制病理性心肌肥大的miRNA,如miR-1、miR-133a 等[7,8];促進心肌細胞肥大的miRNA,如miR-208a、miR-155等[9,10]。
人體和動物模型研究發(fā)現(xiàn),miR-1 通過靶向調(diào)節(jié)多個信號通路抑制心肌肥大。Ikeda等在新生大鼠心肌細胞中發(fā)現(xiàn),miR-1 通過下調(diào)肌細胞增強因子2A(Mef2a)抑制心肌細胞肥大。而在心衰的大鼠模型中,miR-1 呈現(xiàn)低表達,對Mef2a 的抑制作用減弱,進而介導(dǎo)鈣調(diào)磷酸酶/活化T 細胞因子(CaN/NFAT)信號通路誘導(dǎo)小鼠心肌肥厚[7]。Fibullin-2(Fbln2)是miR-1的另外一個靶基因,在主動脈縮窄誘導(dǎo)的左心室肥大大鼠模型中,miR-1的表達顯著降低,通過尾靜脈注射結(jié)合miR-1的慢病毒后,左心室肥厚程度得到抑制,心肌功能得到改善。進一步發(fā)現(xiàn),miR-1可能通過激活MAPK信號通路防止病理性心肌重塑[8]。Diniz 等離體實驗發(fā)現(xiàn),miR-1在甲狀腺激素誘導(dǎo)的心肌細胞肥大過程中,呈現(xiàn)低表達狀態(tài),miR-1 的過表達抑制了甲狀腺素誘導(dǎo)的心肌細胞肥大。在體實驗進一步證實,miR-1 通過靶向作用于HADC4 mRNA 起抑制心肌細胞肥大的作用[11]。研究發(fā)現(xiàn),miR-1在主動脈縮窄誘導(dǎo)的病理性心肌肥大的大鼠模型中表達顯著下調(diào),心肌細胞橫截面積顯著增加。離體研究確認了線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體(mitochondrial calcium uniporter,MCU)是miR-1 的調(diào)節(jié)靶基因,結(jié)果提示,miR-1的下調(diào)通過提升MCU的表達,促進細胞Ca2+的攝取能力,促進心肌細胞肥大。研究同時發(fā)現(xiàn),在運動性心肌細胞肥大模型中,miR-1/MCU通路與主動脈縮窄誘導(dǎo)的病理性心肌肥大具有相同的變化,值得進一步深入研究[12]。
表1 microRNA在病理性心肌重塑過程中的調(diào)節(jié)作用
與miR-1 類似,miR-133a 也起到抑制心肌細胞肥大的作用。在血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)誘導(dǎo)的心肌細胞肥大模型中,miR-133a 表達顯著降低,上調(diào)miR-133a可抑制心肌細胞肥大。進一步研究研究表明,miR-133a 可能通過激活MAPK 通路,減少ERK1/2 的磷酸化,抑制心肌肥大程度[13]。與此一致,Diniz 等發(fā)現(xiàn)miR-133a 在甲狀腺激素誘導(dǎo)的心肌肥大模型中miR-133a的表達顯著降低。進一步研究發(fā)現(xiàn),miR-133a 通過靶基因Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體(Type 1 Angiotensin Ⅱreceptor,AT1R)起作用。人體實驗發(fā)現(xiàn),血液miR-133a含量與左心室和室間隔心肌肥厚程度成負相關(guān),可以作為預(yù)測心肌肥厚的生物標(biāo)志物[14]。
Diniz 等的另一項研究報道發(fā)現(xiàn),甲狀腺功能亢進引起心肌肥大過程中伴隨心肌miR-208a的表達上調(diào),靶基因α-MHC 的表達顯著下調(diào),而與miR-208b/β-MHC 無關(guān)。深入研究發(fā)現(xiàn),α-MHC 通過促進AT1R 表達誘導(dǎo)心肌肥大[9]。Callis 等研究發(fā)現(xiàn),miR-208a 的轉(zhuǎn)基因過表達小鼠則表現(xiàn)為心肌肥厚性增長,并誘發(fā)了心律失常,Myh6可能是其作用的靶基因。miR-208a敲除的小鼠則表現(xiàn)為正常的心肌生長和正常的心律[15]。miR-155 也是誘導(dǎo)心肌肥大的miRNA。Yang 等通過Ang Ⅱ誘導(dǎo)H9C2心肌細胞肥大模型,轉(zhuǎn)染miR-155類似物或抑制劑,觀察細胞肥大變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),miR-155 聯(lián)合Ang Ⅱ比單純Ang Ⅱ更能促進心肌細胞面積的增加。進一步研究顯示,miR-155 可能通過下調(diào)靶基因AGTR1 抑制鈣信號通路促進心肌肥大[16]。與此一致,Seok等也發(fā)現(xiàn),miR-155也能促進心肌細胞肥大。不同的是,作者研究發(fā)現(xiàn)Jarid2是miR-155調(diào)控的靶基因,抑制miR-155 的表達能有效降低主動脈縮窄誘導(dǎo)的心肌肥大[10]。
心肌細胞數(shù)量減少是多種心臟疾病共有的結(jié)構(gòu)變化,影響了正常的心臟功能,最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。通過一定的手段促進心肌細胞的增殖進而改善心臟功能,是促進心臟恢復(fù)的重要策略。越來越多的研究證實,miRNA 對心肌細胞增殖具有調(diào)節(jié)作用。早年研究表明,在大鼠胚胎發(fā)育過程中,miR-133a 可誘導(dǎo)心肌細胞的增殖,miR-133a基因敲除的大鼠心肌細胞增殖出現(xiàn)障礙。進一步研究發(fā)現(xiàn),miR-133a可能通過靶向抑制細胞周期蛋白cyclin D2 促進心肌細胞的增殖[17]。Chen 等發(fā)現(xiàn),miR-17-92 簇是心肌細胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在胚胎或新生小鼠心臟中剔除miR-17-92 簇,心肌細胞的增殖受到抑制,心臟發(fā)育明顯減緩。而miR-17-92 簇的過表達能顯著促進胚胎、新生和成年小鼠心肌細胞增殖。研究還發(fā)現(xiàn),miR-17-92簇過表達誘導(dǎo)的心肌細胞增殖對心肌梗死損傷具有保護作用。離體研究進一步證實,腫瘤抑制因子同源性磷酸酶-張力蛋白(phosphatase and tensin homolog,PTEN)是miR-17-92 簇的靶基因,介導(dǎo)了miR-17-92簇的心肌細胞增殖[18]。另外,Arif等發(fā)現(xiàn)miR-210介導(dǎo)了心肌細胞增殖。在離體培養(yǎng)的細胞中轉(zhuǎn)染miR-210,大鼠心肌細胞出現(xiàn)明顯的單細胞核增殖,并伴隨心肌細胞面積減少、多核細胞數(shù)量降低、細胞凋亡下降。另外,Bcl-2表達增加,而caspase-3表達下降。軟件預(yù)測分析結(jié)果表明,細胞周期抑制因子泛素連接酶(anaphase promoting complex,APC)是miR-210的靶基因。在心肌梗死小鼠模型中發(fā)現(xiàn),miR-210 轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出明顯的細胞增殖,細胞凋亡下降[19]。
Huang等研究顯示,從增殖的新生心肌細胞到分化為終末細胞過程中,miR-128 的表達顯著上調(diào)。在體研究表明,miR-128 過表達損害了新生小鼠細胞增殖和心肌功能。miR-128通過上調(diào)多梳蛋白SUZ12 阻礙細胞周期蛋白抑制劑p27 的表達,進而激活細胞周期蛋白Cyclin E 與CDK2 相結(jié)合并激活CDK2,驅(qū)動細胞進行細胞分裂。該研究提示,miR-128 可作為促進內(nèi)源性心肌細胞增殖的重要靶點[20]。
心肌血管再生增加了心肌細胞的血液循環(huán),對促進心臟康復(fù)具有重要意義。研究證實,多個miRNA 參與了血管內(nèi)皮細胞增殖、微小血管密度和心肌血管形成和再生的調(diào)節(jié)[21,22]。Arif 等的研究表明,miR-210 除了能夠促進心肌細胞增殖,抑制細胞凋亡以外,還能誘導(dǎo)心肌血管再生。miR-210 通過抑制APC 的表達,間接促進血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達,誘導(dǎo)心肌血管再生[19]。與此一致,F(xiàn)and 等發(fā)現(xiàn),miR-210 激動劑激活了HGF 的表達,進而促進了血管內(nèi)皮細胞的增殖。在心梗大鼠模型中miR-210 的過表達增加了心肌微小血管密度,改善了心肌功能[23]。miR-126 促進了血管內(nèi)皮細胞的增殖,維持了血管的穩(wěn)定性,在低氧或血管損傷模型中,miR-126 的高表達通過Spred-1 激活了VEGF 血管內(nèi)皮細胞的增殖信號,促進了血管的形成[22]。人體研究也發(fā)現(xiàn),miR-126 在慢性心衰病人血管形成的早期細胞(angiogenic early outgrowth cells,EOCs)中明顯減少。抑制miR-126 損害了EOCs 的血管形成和改善心臟功能的能力[21]。
另外一些microRNA 抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和血管形成。Duan等研究表明,在心衰小鼠模型中,心肌miR-214 的表達顯著下降,腺病毒轉(zhuǎn)染miR-214 的抑制劑抑制了異丙基腎上腺素誘導(dǎo)的心肌血管再生損害,改善了心臟功能。而miR-214 的過表達通過靶向抑制轉(zhuǎn)錄因子XBP1的表達,抑制了內(nèi)皮細胞增殖和血管形成[24]。研究表明,miR-34家族(miR-34a、miR-34b和miR-34c)介導(dǎo)了病理性心肌重塑,通過LNA-antimiR-34 抑制miR-34 家族的表達,增加了VEGF 和Notch1 的表達,激活了VEGF 和Notch 信號通路,促進了心肌血管再生,改善心肌功能,抑制心肌梗死誘導(dǎo)的病理性心臟重塑[25]。
Roca-Alonso等證實,miR-30在心肌梗死心臟衰竭動物模型中均顯著下調(diào)。進一步發(fā)現(xiàn),miR-30可能通過抑制β1腎上腺素能受體(β1- and β2-adrenoceptor,β1AR 和β2AR)阻斷β腎上腺素能受體信號,進而抑制心肌細胞凋亡[26]。Fang 等證實,在心肌缺血大鼠模型和1%低氧濃度下的H9C2 細胞模型中,miR-378 的表達顯著下調(diào)。miR-378 的過表達增加了細胞活力,抑制了細胞凋亡和壞死。而抑制miR-378加重了低氧誘導(dǎo)的細胞凋亡和損傷。生物信息預(yù)測和熒光素酶報告進一步證實,細胞凋亡關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子caspase-3 是miR-378的靶基因[27]。另外,有研究發(fā)現(xiàn),miR-21具有顯著抑制心肌細胞凋亡的作用。在H9C2細胞模型中,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)了細胞凋亡和miR-21的顯著下調(diào),miR-21 過表達抑制了caspase-3 的表達。研究進一步確認程序性細胞死亡基因4(programmed cell death 4,PDCD4)是miR-21的靶基因,miR-21/PDCD4是抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞凋亡的重要通路[28]。
另外一些microRNA 則起抑制細胞凋亡的作用。Chen 等研究證實,miR-100 在H2O2誘導(dǎo)的心肌凋亡過程中顯著上調(diào),且具有時間依賴性。抑制miR-100 阻礙了心肌細胞凋亡。進一步研發(fā)發(fā)現(xiàn),在低氧誘導(dǎo)的心肌凋亡過程中,miR-100 通過抑制胰島素樣生長因子受體1(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)起作用。抑制IGF1R 表達增加了心肌細胞凋亡,去除了miR-100下調(diào)誘導(dǎo)的心肌細胞保護效應(yīng)[29]。Yu等發(fā)現(xiàn),miR-144 擬似物加重了高糖誘導(dǎo)的ROS 生成和心肌細胞凋亡,而miR-144 抑制劑通過激活Nrf2 信號通路,減少ROS 生成,抑制了心肌細胞凋亡,改善STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠心肌細胞凋亡[30]。
運動能夠通過促進心肌細胞增殖、抑制細胞凋亡、增加血管生成、阻礙間質(zhì)纖維化等環(huán)節(jié),產(chǎn)生心肌保護效應(yīng),抑制糖尿病、缺血再灌注、高血壓、心肌梗死、心臟衰竭等疾病誘導(dǎo)的病理性心肌重塑,改善心臟功能。近年研究證實,miRNA通過降低心肌細胞凋亡、促進心肌細胞增殖、增加心肌血管生成和抑制心肌纖維化介導(dǎo)了運動引起的心肌保護效應(yīng)[33]。
病理性心肌肥大伴隨心肌細胞體積增加、細胞直徑和長度增加,即細胞肥大,分子水平上表現(xiàn)為肥大基因ANP/ANF、β-MHC 等被激活而表達上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn),運動在一定程度上可通過調(diào)節(jié)miRNA 抑制心肌細胞肥大,降低病理性心肌重塑。研究發(fā)現(xiàn),在肥胖誘導(dǎo)的心臟病理肥大模型中,miR-208a 表達上調(diào),靶基因Med13 含量相應(yīng)減少,β-MHC 表達增多,持續(xù)10 周的運動訓(xùn)練降低了大鼠體重,減少了心肌miR-208a 含量,通過增加Med13 糾正β-MHC 的含量,降低心肌細胞肥大程度,抑制病理性心肌重塑[6]。醫(yī)學(xué)臨床和動物研究發(fā)現(xiàn)的對病理心肌肥大具有重要調(diào)節(jié)作用的miR-1 和miR-133a,是否介導(dǎo)了運動抗心肌肥大的過程,目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的研究報道。
研究表明,中小強度的有氧運動不僅能降低正常個體心肌細胞的凋亡發(fā)生率,而且還能抑制心肌梗死、心肌缺血和糖尿病等誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡程度,減輕心肌損傷程度。近年研究發(fā)現(xiàn),miRNA 介導(dǎo)了運動抗心肌細胞凋亡效應(yīng)。如表2。
表2 運動通過miRNA抑制病理性心臟重塑
Souza等對心臟衰竭大鼠進行有氧運動干預(yù)后,通過基因芯片掃描發(fā)現(xiàn),有17 個miRNA 顯著上調(diào),14 個miRNA 顯著下調(diào)。miRWalk 軟件預(yù)測發(fā)現(xiàn),這些變化的miRNA 主要通過TGF-β1、炎癥、凋亡、細胞增殖等途徑介導(dǎo)運動對心臟衰竭的保護[3]。Zhao 等發(fā)現(xiàn),8周的游泳運動增加了心肌miR-499 的表達,進而抑制Drp-1的表達,降低了心肌凋亡程度[34]。在另一項研究中發(fā)現(xiàn),運動促進了心肌miR-21 和miR-30b 的表達,其可能通過調(diào)節(jié)PDCD4和Drp-1抑制小鼠心肌細胞凋亡[35]。在肺動脈狹窄誘導(dǎo)的右心室重塑動物模型中,miR-21表達下調(diào),心肌細胞凋亡增加。運動可以顯著上調(diào)miR-21,通過抑制PTEN激活PI3K/Akt信號通路,抑制心肌細胞凋亡,改善右心室功能[36]。
中低強度運動可抑制細胞凋亡,而大強度劇烈運動可能誘導(dǎo)心肌細胞凋亡,細胞凋亡對運動強度較為敏感,miRNA 是否參與了該過程的調(diào)節(jié),尚不清楚[37]。前期研究曾發(fā)現(xiàn),不同運動強度對microRNA的影響不同,其與細胞凋亡的關(guān)系如何,目前尚無相關(guān)的研究報道,將是未來研究方向之一[38,39]。
研究表明,運動誘導(dǎo)心肌細胞增殖對于運動性心肌肥大不是必要條件,而運動通過誘導(dǎo)心肌細胞增殖產(chǎn)生心肌保護效應(yīng),進而抵抗心肌缺血病理性心臟重塑,則不可或缺。多個miRNA參與了該過程的調(diào)節(jié)。
miR-222 是最受關(guān)注的可促進心肌細胞增殖的miRNA之一。Liu等發(fā)現(xiàn),在跑臺和游泳誘導(dǎo)的運動性心肌肥大小鼠模型中,miR-222 均呈現(xiàn)顯著上調(diào)。體外研究發(fā)現(xiàn),miR-222 過表達促進了心肌細胞增殖和體積增加,而抑制miR-222 顯著降低了心肌細胞數(shù)量和細胞體積。LNA-antimiR-222 在體抑制心肌miR-222的表達,游泳運動誘導(dǎo)的心肌細胞增殖和體積增加明顯受到抑制。進一步研究發(fā)現(xiàn),HIPK1 和HMBOX1是miR-222 的靶基因。在心肌缺血模型中,miR-222轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出較低的細胞凋亡率、較少的心肌梗死面積和心臟功能受損。結(jié)果提示,運動誘導(dǎo)的心肌miR-222 上調(diào)能夠通過促進心肌細胞增殖,降低心肌缺血導(dǎo)致的病理性心臟重塑程度[5]。Shi 等發(fā)現(xiàn)miR-17-3p也介導(dǎo)了運動產(chǎn)生的心肌保護效應(yīng)。研究表明,體內(nèi)抑制miR-17-3p 的表達,運動誘導(dǎo)的心肌細胞增殖明顯受到抑制。尾靜脈注射agomir-17-3p增強了心肌細胞增殖,產(chǎn)生心肌保護效應(yīng),抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的病理性心肌重塑。體外研究表明TIMP-3 可能是miR-17-3p 的調(diào)節(jié)靶基因,結(jié)果提示,運動通過上調(diào)miR-17-3p抑制TIMP-3增加心肌細胞增殖,抵抗缺血造成的病理性心臟重塑[40]。
以上兩項研究發(fā)現(xiàn),miR-222 和miR-17-3p 通過調(diào)節(jié)靶基因,進而促進心肌細胞增殖,并通過功能獲得或缺失的方法,進一步確認了以上兩種microRNA的關(guān)鍵作用,在運動心臟研究領(lǐng)域產(chǎn)生了較大的影響,這也為運動心肌microRNA領(lǐng)域的研究提供了借鑒和參考。
miR-126能間接調(diào)節(jié)VEGF的表達,是目前發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)運動誘導(dǎo)血管生成最重要的miRNA。Ghorbanzadeh等發(fā)現(xiàn),8周的自主轉(zhuǎn)輪運動促進了大鼠心肌miR-126的表達,增加了心肌血管密度[41]。另外一項研究發(fā)現(xiàn)運動促進了小鼠心肌miR-126 的表達,靶基因Spred1的表達受到抑制,促進了血管內(nèi)皮細胞增殖,增加心肌血管密度,降低心肌梗死面積,改善心梗大鼠心臟功能[42]。與此一致,DA 等進一步明確中等負荷運動和大負荷運動使大鼠心肌miR-126 分別上調(diào)26%和42%,血管密度分別增加58%和101%,VEGF的表達分別增加42%和108%。其靶基因Spred-1分別下調(diào)41%和39%,進而激活了促血管新生信號通路Raf-1/ERK1/2。另一個靶基因PI3KR2 分別下調(diào)39%和78%,同時P13K/Akt/eNOS 信號通路相關(guān)蛋白顯著增加[43]。田振軍和宋偉等也發(fā)現(xiàn)持續(xù)和間歇運動激活具有內(nèi)皮細胞特異性的miR-126,激活了下游PIK3R2/Spred1 通路,促進心梗大鼠心肌梗死邊緣區(qū)血管新生,提升心功能,產(chǎn)生心肌保護效應(yīng)[44]。
雖然過度運動會產(chǎn)生心肌膠原蛋白過度增多的風(fēng)險,但中低強度的有氧運動改善心肌間質(zhì)纖維化程度,是運動心肌保護效應(yīng)的重要方面。近些年,研究證實運動可通過調(diào)節(jié)miRNA,降低心肌梗死等心臟疾病誘導(dǎo)的心肌纖維化。Melo 等研究表明,與未經(jīng)運動的心梗大鼠相比,運動訓(xùn)練使心梗大鼠梗死邊緣區(qū)域miR-29a和miR-29c的表達分別增加32%和63%,Col1A1和Col3A1分別降低63%和62%,減緩了心肌纖維化程度,改善了心梗大鼠心肌功能[4]。與此一致,肖麗等發(fā)現(xiàn)miR-29a 介導(dǎo)了運動抗心肌纖維化作用,miR-101a 也具有重要調(diào)節(jié)作用。間歇有氧運動抑制了TGF-β1/Smad信號通路,進而上調(diào)了心肌miR-29a和miR-101a的表達,降低了心肌Col1A1和Col3A1的表達,抑制了心肌纖維化程度和瘢痕形成,改善了心梗大鼠心臟功能[45]。運動能夠抑制糖尿病誘導(dǎo)的心肌纖維化,Chaturvedi 等的研究證實miR-29b 和miR-455 參與了該過程的調(diào)節(jié)。該研究發(fā)現(xiàn),運動促進了包含miR-29b和miR-455的外泌體的釋放,而兩者的共同靶基因MMP-9的表達和活性均受到運動干預(yù)的抑制,糖尿病性心肌纖維化得到明顯改善[46]。
miR-29是調(diào)節(jié)膠原蛋白的關(guān)鍵microRNA,運動對其家族均有調(diào)節(jié)作用,介導(dǎo)了運動抗心肌纖維化。miR-21是另一調(diào)節(jié)心肌纖維化的關(guān)鍵microRNA,其可通過促進心肌成纖維化細胞的增殖增加膠原蛋白的合成。本研究團隊前期研究發(fā)現(xiàn),大強度運動通過TGFβ1促進了心肌miR-21的表達,可能是運動性心肌纖維化產(chǎn)生的原因之一[38]。同時,其他學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn),中強度有氧運動可通過miR-21抑制PDCD4,進而降低心肌細胞凋亡[35]??梢姡\動對心肌miR-21具有怎樣的調(diào)節(jié)作用,仍需深入研究。
心肌肥大、心肌纖維化、心肌細胞增殖與凋亡、心肌血管新生等生理病理變化在心肌缺血、心肌梗死、糖尿病性心肌病等心臟疾病的發(fā)生發(fā)展和康復(fù)中具有重要作用。miRNA在以上多個環(huán)節(jié)參與調(diào)控了心臟疾病的發(fā)生發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn),miR-1、miR-133a、miR-21、miR-29、miR-214 等miRNA 通過作用于一個或多個靶基因,并通過CaN/NFAT等信號通路參與調(diào)節(jié)了病理性心臟重塑的發(fā)生發(fā)展。運動通過下調(diào)miR-208a 促進Med13的表達,糾正β-MHC的含量,降低心肌細胞肥大程度。運動通過上調(diào)miR-21、miR-222、miR-17-3p、miR-126、miR-29、miR-101a等miRNA抑制細胞凋亡、促進細胞增殖,增加血管新生,減輕心肌纖維化,進而抑制病理性心臟重塑。其中,運動通過miRNA 促進細胞增殖的研究較為深入,通過miRNA 調(diào)節(jié)心肌細胞纖維化的研究也較為全面,而在血管新生和細胞凋亡方面進行的相關(guān)研究較少,也較為淺顯,需要進行深入的研究探討。某些miRNA,如miR-21可能對運動強度較為敏感,深入研究不同運動強度對這些miRNA 的影響及作用,將有助于進一步豐富和發(fā)展運動心肌保護效應(yīng)的生理學(xué)機制。
盡管不少研究發(fā)現(xiàn)miRNA 介導(dǎo)了運動心肌保護效應(yīng),但miRNA 心肌保護效應(yīng)的調(diào)節(jié)機制尚不清楚,多數(shù)研究停留在表達變化的層面,缺乏通過miRNA 的“功能獲得或缺失(gain or loss of function)”對其調(diào)節(jié)機制進行深入的研究。近些年研究發(fā)現(xiàn)的外泌體囊泡包含并可分泌microRNA,外泌體來源的microRNA 對病理心肌重塑的調(diào)節(jié),以及在運動心肌保護效應(yīng)中的作用將是未來的研究熱點。另外,目前的研究多是在動物研究上進行的,尚缺乏運動對miRNA 的調(diào)控與人體心臟健康的關(guān)系研究,哪些miRNA 可以作為運動干預(yù)心臟疾病效果評價的生物標(biāo)志物,也將成為未來的研究熱點。進一步探究miRNA 在心臟疾病發(fā)生過程中的調(diào)節(jié)機制,探尋準(zhǔn)確的治療靶點和干預(yù)手段抑制心肌細胞肥大,減少細胞凋亡,減輕心肌纖維化,增加心肌細胞增殖,促進心肌血管再生,對于控制和減緩病理性心臟重塑進程、促進心臟康復(fù)具有重要意義。