王明宇，楊麗娜，仝雅琪，丁彥春

(1．大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連116027;2．大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連116044;3．大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044)

冠心病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見性、多發(fā)性、多因素引起的復(fù)雜性疾?。?］。其機(jī)制是冠脈血栓生成，心肌缺血產(chǎn)生的臨床綜合征，中醫(yī)認(rèn)為是本虛標(biāo)實(shí)是其發(fā)病機(jī)制［2］。臨床上益氣活血類中成藥養(yǎng)心氏片對于冠心病治療有很好的療效，臨床發(fā)現(xiàn)主要通過保護(hù)心肌組織，改善能量代謝、改善血流動(dòng)力學(xué)、促進(jìn)血管新生、延緩動(dòng)脈斑塊進(jìn)展、調(diào)控動(dòng)脈血管壁慢性炎癥反應(yīng)等不同途徑來改善心肌缺血?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏片可能通過抑制巨噬細(xì)胞炎性活化，抑制巨噬細(xì)胞向促炎表型轉(zhuǎn)化進(jìn)，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊，抑制炎癥，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展［3-4］。本研究選取典型病例進(jìn)行分析研究，旨在探討?zhàn)B心氏片的可能機(jī)制。

1 研究對象

1．1 病史 收集就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)五科的冠心病不穩(wěn)定患者1例，女，62歲，4年前常與情緒激動(dòng)后感心前區(qū)不適，不伴有胸痛，無肩背部疼痛;3年前活動(dòng)后感心前區(qū)疼痛，性質(zhì)為悶痛，程度較劇烈，范圍約手掌大小，持續(xù)約30min不緩解，含服硝酸甘油后可緩解;行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)，術(shù)后患者規(guī)律口服抗血小板及他汀類穩(wěn)定斑塊;患者平時(shí)于情緒激動(dòng)后及重體力活動(dòng)后感胸悶、氣短，伴有胸痛。既往高血壓病史。

1．2 查體 雙肺叩診音清，聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音，心前區(qū)無異常隆起，心界不大，心率76次/min，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，無心包摩擦音，腹平坦，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫，四肢肌力正常，足背動(dòng)脈可捫及，雙側(cè)病理征陰性。

1．3 輔助檢查 冠脈造影：3年前我院行冠脈造影提示：冠脈內(nèi)膜欠光滑，LAD7段長病變，最窄90%，血流TIMI3-級;RAC2段初60%狹窄，血流TIMI3級;于LAD7段狹窄處植入支架1枚;2年前復(fù)查冠脈造影：LAD7段原支架無再狹窄，D1開口90%，中段80%狹窄，血流TIMI3級;RAC2段初70%狹窄，緣支開口80%狹窄，緣支細(xì)小，行PCI術(shù)，于D1、RAC2段處置支架2枚。心臟超聲：左房內(nèi)徑：32．8mm;左室舒張末內(nèi)徑：45．8mm;室間隔厚度：9．8mm;左室下側(cè)壁：8．9mm;右室內(nèi)徑 23．1mm;右室流出道 27．0mm。主動(dòng)脈環(huán)內(nèi)徑22．0mm;射血分?jǐn)?shù)60%;診斷為：主動(dòng)脈瓣鈣化并輕度返流，二尖瓣輕度返流;靜息狀態(tài)下左心整體收縮功能良好;冠脈CTA：左冠脈前降支及對角支支架置入術(shù)后改變，支架通暢;左冠脈前降支近段管壁多發(fā)斑塊，管腔中度狹窄。右冠脈管壁多發(fā)鈣化斑塊，管腔局部輕度狹窄。血糖：5．46 mmol·L-1; 血脂：總膽固醇(TC)4．87mmol·L-1，甘油三脂(TG)1．72mmol· L-1↑，高 密 度 脂 蛋 白 (HDL)1．29 mmol·L-1，低密度脂蛋白(LDL)2．69mmol·L-1;尿微量白蛋白：14mg·L-1;同型半胱氨酸 8．46 μmol·L-1;β2 微球蛋白 2．40mg·L-1;尿酸：254 μmol·L-1。

1．4 癥狀及診斷 間斷胸悶、氣短、胸痛，活動(dòng)后加重。臨床診斷為冠心病不穩(wěn)定型心絞痛 PCI術(shù)后;高血壓病3級、很高危。

2 治療方案

2．1 患者于2017年3月21日開始口服養(yǎng)心氏片(每次3片，每天3次)，一直連續(xù)使用3個(gè)月。

2．2 治療方案 養(yǎng)心氏片3片，tid;阿司匹林腸溶片1片，qd;匹伐他汀鈣片1片，qn;硝苯地平控釋片1片，qd;坎地沙坦酯片1片，tid;地爾硫卓緩釋膠囊1粒，qd。

3 數(shù)據(jù)采集

記錄患者臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等，并接受“西雅圖心絞痛調(diào)查量表(seattleanginaquestionnaire，SAQ)”評估，廣泛性焦慮自評量表(GAD-7)，9條目患者健康問卷(PHQ-9)評估。每隔1個(gè)月后隨訪療效以及有無不良反應(yīng)等。于2017年6月21日結(jié)束，再次進(jìn)行隨訪并重新評估。

4 結(jié)果

4．1 西雅圖心絞痛量表(SAQ) 結(jié)果見表1。

表1 西雅圖心絞痛量表

4．2 GAD-7廣泛性焦慮評分 結(jié)果見表2。

表2 GAD-7廣泛性焦慮評分

4．3 抑郁評分(PHQ-9量表) 結(jié)果見表3。

表3 抑郁評分(PHQ-9量表)

4．4 臨床實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 結(jié)果見表4。

表4 臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

4．5 單核細(xì)胞表達(dá)結(jié)果 結(jié)果見表5。

表5 單核細(xì)胞表達(dá)結(jié)果

4．6 酯聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)結(jié)果 結(jié)果見表6。

表6 ELISA結(jié)果

5 討論

養(yǎng)心氏片由人參、靈芝、黃芪、淫羊藿、丹參、當(dāng)歸、葛根、山楂、甘草等13味中藥組成，有效成分是葛根總黃酮、丹參酮、淫羊藿總黃酮、人參皂苷、黃芪皂苷、阿魏酸和靈芝多糖等，具有保護(hù)心肌、抗心律失常、抗炎、降血壓、改善能量代謝等作用，能從多靶點(diǎn)延緩動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)進(jìn)程，發(fā)揮治療冠心病的效能，廣泛用于冠心病的臨床治療中［6］。

單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)是固有免疫重要的效應(yīng)細(xì)胞，在AS的形成過程中具有重要作用。在AS的早期，高膽固醇血癥增加單核細(xì)胞對動(dòng)脈內(nèi)皮的黏附力，單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量增多，通過趨化吸引，在內(nèi)皮細(xì)胞間遷移，受細(xì)胞因子刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，然后在清道夫受體介導(dǎo)下吞噬脂質(zhì)而形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS的進(jìn)展。隨著疾病的進(jìn)展，巨噬細(xì)胞的凋亡以及吞噬功能的缺陷，加重粥樣硬化的炎癥程度，導(dǎo)致斑塊的進(jìn)一步形成［7-9］。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞是一個(gè)異質(zhì)性細(xì)胞群，對微環(huán)境中不同的信號有不同的反應(yīng)。它們的表型與其所在的微環(huán)境中的功能相適應(yīng)。人們按照Th1和Th2細(xì)胞的劃分方法，將巨噬細(xì)胞劃分為經(jīng)典活化型(classicallyactivated，M1型)和替代活化型(alternativelyactivated，M2型)，M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥發(fā)生，與斑塊發(fā)展及破裂相關(guān)，M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎的作用，具有抗AS作用［10-11］。大量研究證明M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞在細(xì)胞因子的表達(dá)上有所差異，其中CD16、CD32、IL-12、IL-1β、TNF-α 等高表達(dá)于 M1 型;CD163、CD206、IL-10等高表達(dá)于M2型［12-14］。巨噬細(xì)胞亞型與AS之間的關(guān)系日漸成為研究的熱點(diǎn)。促炎型巨噬細(xì)胞和抗炎型巨噬細(xì)胞共同參與AS的發(fā)展，如何影響巨噬細(xì)胞亞型的改變，使巨噬細(xì)胞向抗炎型極化或抑制促炎型巨噬細(xì)胞的生成，成為AS防治的一個(gè)新方向。我們在前期基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心氏可以抑制巨噬細(xì)胞的炎性活化及抑制巨噬細(xì)胞向促炎型轉(zhuǎn)化，這可能是其抗AS的主要機(jī)制。我們在上述病例中發(fā)現(xiàn)，冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者體內(nèi)促炎癥作用的細(xì)胞因子IL-12、TNF-α等表達(dá)較高，而抗炎作用的 CD163、CD206、IL-10等表達(dá)較低。而患者在常規(guī)內(nèi)科抗血小板、調(diào)脂治療的基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片治療，3個(gè)月后，我們發(fā)現(xiàn)，促炎癥因子IL-12、TNF-α表達(dá)下降，而抗炎因子IL-10較治療前表達(dá)升高。我們發(fā)現(xiàn)這種炎癥狀態(tài)的改變與患者單核-巨噬細(xì)胞的表型變化有關(guān)。經(jīng)過養(yǎng)心氏治療后，患者單核細(xì)胞CD14+CD163+CD206+表達(dá)上調(diào)，而CD14+CD163-CD206-表達(dá)下調(diào)。同時(shí)單核細(xì)胞功能也發(fā)生變化，CD14+CD163+IL-10+表達(dá)上調(diào)，CD14+CD163-IL-12+表達(dá)下調(diào)，證實(shí)單核細(xì)胞由促炎癥型向抗炎癥型轉(zhuǎn)變。這從臨床實(shí)踐中初步證實(shí)了養(yǎng)心氏片能夠通過調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞表型和功能變化，降低促炎因子，升高抗炎因子表達(dá)，改變冠心病患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)，從而穩(wěn)定斑塊，緩解冠心病的癥狀。

近些年免疫-炎癥功能紊亂在焦慮和抑郁癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究顯示，大部分冠心病患者伴有抑郁、焦慮［15］。抑郁和焦慮是冠心病發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。抑郁焦慮不僅增加了患者不良事件的發(fā)生率，也增加患者的再住院率，醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重的同時(shí)生活質(zhì)量也有所下降［16-18］。細(xì)胞因子學(xué)說認(rèn)為炎性細(xì)胞因子在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，抗感染治療也研究的新方向，Drago等［19］研究發(fā)現(xiàn)焦慮抑郁患者中血單核巨噬細(xì)胞表型與患者的疾病狀態(tài)有關(guān)?！峨p心疾病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》［20］指出養(yǎng)心氏片在改善心肌缺血的同時(shí)能夠穩(wěn)定患者的情緒，達(dá)到安心神，身心同治的目的，適合于雙心疾病的治療。邵中興等［21］研究養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛伴抑郁癥效果明顯，胸痛胸悶的發(fā)作次數(shù)明顯減少?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示養(yǎng)心氏片改善5-羥色胺、皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素含有量，改善動(dòng)物模型血管性抑郁狀態(tài)。

在冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者在常規(guī)內(nèi)科西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用養(yǎng)心氏片夠緩解胸悶、氣短、胸痛等心絞痛癥狀同時(shí)能調(diào)節(jié)患者的心理狀態(tài)，緩解焦慮抑郁狀態(tài)，達(dá)到身心雙調(diào)的作用。本典型病例的研究提示養(yǎng)心氏片在治療不穩(wěn)定型心絞痛的可能機(jī)制，后期需要大樣本研究，進(jìn)一步探討明確養(yǎng)心氏片治療冠心病的分子機(jī)制。