唐淑堯 傅松波* 湯旭磊 劉靖芳 馬麗華 孫蔚明 牛瀅 井高靜 趙楠 牛強(qiáng)龍 沈自雄陶慧欣 張嵴明 滕衛(wèi)平 單忠艷

1. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000 2. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 101100

隨著糖尿病患病率升高，糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥逐漸引起臨床上的重視。1型糖尿病引起骨密度(bone mineral density, BMD)下降并導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的結(jié)論已經(jīng)較為確定[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)與骨密度之間的關(guān)系目前仍然沒有統(tǒng)一的認(rèn)識，在研究結(jié)果中有升高、減低，也有變化不明顯。Abdulameer等[2]的研究中對47篇有關(guān)T2DM和BMD相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，其中26篇認(rèn)為BMD是增加的，13篇是降低的，另外有8篇顯示正常或與對照組無明顯變化。本研究采用雙能X 線骨密度儀對206例T2DM患者和2433例無糖尿病調(diào)查對象的骨密度進(jìn)行測定，并對T2DM患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸、糖化血紅蛋白、維生素D、血鈣、血磷與骨密度關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析， 探討T2DM患者骨密度的影響因素。

1 材料和方法

1.1研究對象及篩選標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)用多階段分層整群隨機(jī)抽樣的方法在甘肅地區(qū)隨機(jī)選擇和建立城市和農(nóng)村流調(diào)現(xiàn)場。調(diào)查隊(duì)列為2016年1至6月甘肅地區(qū)城市和農(nóng)村調(diào)查現(xiàn)場2639人。其中男性1349例，女性1290例(閉經(jīng)389例，未閉經(jīng)901例)年齡18～87歲，平均(42.5±15.1)歲。調(diào)查對象為在流調(diào)現(xiàn)場居住5年以上的年滿18周歲的漢族居民。調(diào)查現(xiàn)場內(nèi)現(xiàn)患或曾患各類疾病者均可以入選，需要詳細(xì)記載目前的服藥及治療情況，但要排除已明確能引起骨質(zhì)疏松的疾病，要排除已懷孕婦女。根據(jù)血糖水平以及有無糖尿病史，將調(diào)查對象分為糖尿病組和對照組：糖尿病組206例，年齡20～86歲，平均年齡(59. 9±12.8) 歲，其中男性114例，女性92例；對照組2433例，年齡18～87歲，平均年齡(41.1±14.23)歲，其中男性1235例，女性1198例。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集：詳細(xì)記錄年齡、病程、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)年限等一般情況。

1.2.2生化指標(biāo)檢測

空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、葡萄糖耐量試驗(yàn)服糖后2 h 血糖(OGTT-2 h)：血糖通過邁瑞公司的試劑盒和生化檢測儀(BS-180)運(yùn)用葡萄糖氧化酶法測定。已經(jīng)診斷糖尿病患者僅測空腹血糖，不做OGTT。

糖化血紅蛋白(HbA1c)：HbA1c 采用BioRad試劑進(jìn)行檢測，所有標(biāo)本測定HbA1c，包括已經(jīng)診斷糖尿病者。

血脂(三酰甘油total triglyceride，TG、總膽固醇total cholesterol，TC、高密度脂蛋白膽固醇high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇 low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿酸：血脂、血尿酸通過邁瑞公司的試劑盒和生化檢測儀(BS-180)進(jìn)行測定。

血鈣、血磷：血鈣、血磷通過邁瑞公司的試劑盒和生化檢測儀(BS-180)進(jìn)行測定。鈣：采用CPC 法；磷：采用無機(jī)紫外線法。

血清維生素D(Vit D)測定：羅氏Co-bas6000全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和檢測試劑，采用電化學(xué)發(fā)光法測定。

1.2.3血壓測量

受試者取坐位，統(tǒng)一測量右上肢血壓。每人測量兩次，每次間隔3～5 min。受試者測血壓前需安靜休息10 min，避免用力，精神放松。受檢前要排空膀胱，前15 min應(yīng)停止吸煙，測血壓前避免飲用茶及咖啡類飲料。

1.2.4骨密度測定

采用雙能X 線骨密度儀(DMS LEXXOS) 及骨密度測定軟件對被檢者進(jìn)行右足部和左腕部進(jìn)行骨密度測量。正常BMD 由骨密度儀儲存數(shù)據(jù)庫提供的亞洲人數(shù)據(jù)確定。

1.2.5診斷標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松評判標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國際臨床骨密度學(xué)會共識文件(2005年版)，以同性別同部位峰值BMD為基準(zhǔn)，正常值為骨峰值的± 1個標(biāo)準(zhǔn)差(即T-scored≥-1SD)，骨量減少為低于骨峰值的1 ～2. 5 個標(biāo)準(zhǔn)差(即-1SD

2型糖尿病診斷：1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM標(biāo)準(zhǔn)[3]：空腹血糖(FBG) ≥7. 0 mmol /L和(或)OGTT-2 h≥11. 1 mmol /L 者即可確診。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般情況及生化檢測指標(biāo)比較

糖尿病組在年齡(范圍20～86周歲)、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在身高、低密度脂蛋白明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在體重、體質(zhì)量指數(shù)、血尿酸、維生素D、血鈣、血磷差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組受試者一般情況及生化指標(biāo)Table 1 General status and biochemical indexes in the two groups

2.2 兩組受試者骨密度值對比

糖尿病組左前臂與右足跟的骨密度測量值均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0. 05)。其中男性與女性的左前臂的骨密度測量值糖尿病組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)；男性右足跟的骨密度測量值糖尿病組低于對照組，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0. 05)；女性的右足跟的骨密度測量值糖尿病組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0. 05)。見表2。

表2 兩組骨密度值的比較Table 2 Comparison of bone mineral density values between the two groups(g/cm2,

2.3 兩組骨質(zhì)疏松患病率對比

糖尿病組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率為40.29%，骨量減少的發(fā)生率為38.35%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為35.92%，骨量減少的發(fā)生率為29.61%。對照組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率為18.66%，骨量減少的發(fā)生率為45.38%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為21.74%，骨量減少的發(fā)生率為37.07%。糖尿病組與對照組左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。而骨量減少的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組骨質(zhì)疏松、骨量減少發(fā)生率比較Table 3 Comparison of the incidence of osteoporosis and osteopenia between the two groups

男性糖尿病組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率為41.23%，骨量減少的發(fā)生率為31.58%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為27.19%，骨量減少的發(fā)生率為26.32%。男性對照組中骨質(zhì)疏松發(fā)生率為22.02%，骨量減少的發(fā)生率為49.64%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為23.72%，骨量減少的發(fā)生率為34.74%。男性糖尿病組與男性對照組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，而左前臂骨量減少、右足跟骨質(zhì)疏松及骨量減少發(fā)生率的比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

女性糖尿病組左前臂的骨質(zhì)疏松發(fā)生率51.09%，骨量減少的發(fā)生率為34.78%，右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為33.70%，骨量減少的發(fā)生率為46.74%。女性對照組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率15.19%，骨量減少的發(fā)生率為40.98%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.70%，骨量減少的發(fā)生率為39.48%。女性糖尿病組左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松及右足跟骨量減少發(fā)生率明顯高于女性對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，而左前臂骨量減少的發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，骨質(zhì)疏松和骨量減少總的發(fā)生率高于對照組(χ2=30.984，P<0.001)。見表3。

2.4 糖尿病患者骨密度與各項(xiàng)相關(guān)因素相關(guān)性分析

分別以年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓(收縮壓systolic blood pressure, sp、舒張壓diastolic blood pressure, dp)、血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、血尿酸、糖化血紅蛋白、維生素D(Vit D)、血鈣、血磷為自變量，以BMD為因變量，做Pearson相關(guān)分析，從中得到左前臂骨密度與BMI、dp、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與sp、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)；右足跟骨密度與BMI、dp、TG、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)。見表4。

表4糖尿病患者骨密度影響因素的Pearson相關(guān)分析

Table4Pearson correlation analysis of factors affecting bone mineral density in diabetic patients

項(xiàng)目左前臂右足跟r值P值r值P值體質(zhì)量指數(shù)/(kg/m2)0.1620.0200.275<0.001收縮壓/(mmHg)-0.170 0.014-0.0510.468舒張壓/(mmHg)0.294<0.0010.289<0.001三酰甘油/(mmol/L)0.1100.1170.1810.009膽固醇/(mmol/L)-0.1220.081-0.276<0.001低密度脂蛋白/(mmol/L)-0.0850.224-0.1990.004高密度脂蛋白/(mmol/L)-0.304<0.001-0.381<0.001血尿酸/(mmol/L)0.259<0.0010.267<0.001糖化血紅蛋白/(%)0.0530.4490.0980.159維生素D/(ng/mL)-0.0760.275-0.040 0.564血鈣/(mmol/L)-0.471<0.001-0.345<0.001血磷/(mmol/L)0.1790.0100.1650.018年齡/(歲)-0.379<0.001-0.291<0.001

在左前臂以BMI、dp、血尿酸、血磷、sp、HDL-C、血鈣、年齡為自變量，以左前臂BMD為因變量, 采用多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)影響B(tài)MD的主要因素見表4；在右足跟以BMI、dp、TG、血尿酸、血磷、TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡為自變量, 以右足跟BMD為因變量, 采用多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)影響B(tài)MD的主要因素見表5。

3 討論

隨著物質(zhì)生活水平的逐步提高，患糖尿病的人也愈來愈多，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球糖尿病患者已達(dá)3.47億。據(jù)2017年的一項(xiàng)數(shù)據(jù)表明，中國成人DM患病率為10.90%[4]。其中2 型糖尿病患者占多數(shù)，在臨床上較為常見。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是以骨量減少，骨質(zhì)量受損及骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨脆性的增加、易發(fā)生骨折為主要特征的全身性骨病，可以造成糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的受損部位腫脹、疼痛加劇以及關(guān)節(jié)功能障礙、脆性骨折和呼吸系統(tǒng)受影響等，造成患者的生活質(zhì)量下降[5]。骨質(zhì)疏松病在中國大陸地區(qū)40歲以上的人群中發(fā)病率為19.74%[6]，其嚴(yán)重后果是骨折。在DM患者中，約1 /2 ～2 /3伴有骨密度降低，其中有近1 /3 的患者可以診斷為OP。因此，對于預(yù)防糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生就顯得更為重要。

表5糖尿病患者骨密度影響因素的多元逐步回歸分析

Table5Multiple stepwise regression analysis of factors affecting bone mineral density in diabetic patients

項(xiàng)目左前臂右足跟t值P值t值P值血鈣/(mmol/L)-0.274<0.001-0.321<0.001年齡/(歲)-0.1760.008-0.338<0.001血尿酸/(mmol/L)0.1850.0010.251<0.001收縮壓/(mmHg)-0.313<0.001——舒張壓/(mmHg)0.303<0.001——高密度脂蛋白/(mmol/L)-0.1070.069-0.1270.038血磷/(mmol/L)0.0970.079——

本文將來自流調(diào)隊(duì)列的206 例T2DM患者作為研究對象，另設(shè)流調(diào)隊(duì)列的2433例非糖尿病人群為對照組，通過對T2DM的患者和非糖尿病被調(diào)查者骨密度骨質(zhì)疏松發(fā)生率以及一些可能因素進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM組左前臂的和右足跟的骨密度測量值均顯著低于對照組。表明T2DM患者的骨密度值較對照組有所減低，易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。其中，T2DM組男性只有左前臂的骨密度測量值與對照組顯著降低；T2DM組女性左前臂的和右足跟的骨密度測量值均顯著低于對照組(P<0.05)。同時(shí)，T2DM患者左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群，提示在治療T2DM患者的同時(shí)預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生十分重要。其中，男性T2DM患者只有左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群；女性T2DM患者左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松和右足跟骨量減少的發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群，而左前臂骨量減少的發(fā)生率明顯低于對照組，但由于骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松和骨量減少總的發(fā)生率高于對照組。左前臂骨密度降低明顯，骨質(zhì)疏松發(fā)生率高可能與其松質(zhì)骨比例較高，其骨代謝率也較高，對糖尿病環(huán)境的影響較為敏感有關(guān)[7]。女性T2DM患者骨密度降低明顯，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高是由于絕經(jīng)后女性卵巢內(nèi)分泌功能失調(diào)衰退，體內(nèi)雌激素水平下降，導(dǎo)致骨偶聯(lián)過程失衡、骨吸收大于骨形成所導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[8]。Majumdar等[9]的研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后的糖尿病患者的骨質(zhì)疏松的比例以及嚴(yán)重程度均高于絕經(jīng)后的非糖尿病患者，并且即使在年輕的T2DM患者人群中，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生也并不少見。Li等[10]的研究表明老年女性糖尿病患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相比于老年男性更有代表性。

T2DM引起的骨代謝變化機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)認(rèn)為糖尿病對骨代謝的影響主要表現(xiàn)為骨吸收增加，骨形成緩慢甚至減少，骨吸收的過程大于骨形成的過程，使骨礦物質(zhì)含量減少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。其發(fā)病機(jī)制可能以下幾個因素有關(guān)[7]：①當(dāng)血糖高時(shí)會有大量的葡萄糖從尿液中排出，滲透性利尿的作用會將大量鈣、磷、鎂離子排出體外，使其在血中的濃度會降低，低鈣會刺激甲狀旁腺，導(dǎo)致其功能亢進(jìn)，分泌更多的甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)，使溶骨作用增強(qiáng)。②在成骨細(xì)胞(osteoblast, OB)膜的表面有胰島素受體，胰島素具有促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸的蓄積、刺激骨膠原合成以及核苷酸的形成以及來增加骨骼中鈣的沉積的作用。而胰島素的缺乏會使OB 數(shù)目減少，活性降低，通過影響骨細(xì)胞的多種代謝作用進(jìn)而影響骨的形成與轉(zhuǎn)換。③胰島素的缺乏時(shí)，OB對PTH及1,25-二羥維生素D3的敏感性降低，導(dǎo)致OB活性降低，使骨形成減少。④胰島素的缺乏可使血漿中骨鈣素的水平降低，最終會導(dǎo)致骨密度的降低，引起骨質(zhì)疏松，使骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。⑤一些降糖藥物，如噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs)主要抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)向成骨細(xì)胞的分化，從而減少骨的形成；中、高濃度的磺脲類藥物可誘導(dǎo)OB發(fā)生自噬和凋亡，降低OB的分化功能進(jìn)而也會影響骨的形成[11]。

左前臂骨密度與BMI、dp、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與sp、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)，其中與血鈣、年齡、血尿酸、dp、sp顯著相關(guān)；右足跟骨密度與BMI、dp、TG、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)，其中血鈣、年齡、血尿酸、HDL-C顯著相關(guān)。反映糖代謝控制狀況的指標(biāo)HbA1c與BMD無相關(guān)性，陳超等[12]認(rèn)為也糖代謝控制狀況與骨代謝無必然聯(lián)系。 目前比較確定的，血鈣為骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，而年齡為骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，本研究與季發(fā)權(quán)等[13]的研究結(jié)果一致。血尿酸與BMD成顯著正相關(guān)，血尿酸為骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素。Chen等[14]的單中心回顧性研究表明血尿酸與腰椎BMD正相關(guān)，高尿酸水平可能是骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素；并且吳靜等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者的骨密度與尿酸正相關(guān)。左前臂的BMD與sp呈負(fù)相關(guān)，與dp呈正相關(guān)。馬劍俠等[16]同樣發(fā)現(xiàn)年齡及sp是絕經(jīng)后女性T2DM患者OP發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，管麗萍等[17]的研究也得出了相同的結(jié)論。對于HDL-C與BMD呈負(fù)相關(guān)，是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而LDL-C、TG、TC與BMD無相關(guān)性，這與征海華等[18]對絕經(jīng)后女性T2DM患者的研究中得出的結(jié)論是一致的。因此，在年齡不可以控制的基礎(chǔ)上，提示可以在正常范圍內(nèi)適當(dāng)提高dp水平以及血尿酸濃度，適當(dāng)降低sp以及血脂水平(尤其是HDL-C)，并適當(dāng)進(jìn)行高鈣飲食，減少骨破壞維持來血鈣，以減少T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

通過研究發(fā)現(xiàn)，影響T2DM骨密度變化的危險(xiǎn)因素較多，在臨床的治療中應(yīng)有針對性地對上述影響因素實(shí)施積極的干預(yù)，來降低2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，減低患者的心理負(fù)擔(dān)及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本次研究在臨床上具有一定的指導(dǎo)意義和應(yīng)用價(jià)值。