楊素素 李 鈺 徐建國 潘景業(yè)

膿毒癥被定義為由于宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，進而引起導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，是一種醫(yī)療緊急情況。在全球范圍內(nèi)，每年估計有3150萬例膿毒癥和1940萬例嚴重膿毒癥病例，每年可能有530萬例患者因膿毒癥而死亡[1]。膿毒癥引發(fā)復(fù)雜的免疫反應(yīng)，其隨時間變化，同時伴隨促炎和抗炎機制的發(fā)生[2]。不同的生物學(xué)標志物有助于膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測，同時預(yù)測器官衰竭并指導(dǎo)治療。但尚未發(fā)現(xiàn)能夠快速準確地確定膿毒癥患者預(yù)后的一種或多種生物學(xué)標志物的組合。PCT已被確立為診斷膿毒癥的有用生物學(xué)標志物，亦有研究報道尿酸與膿毒癥患者預(yù)后存在明顯相關(guān)性[3]。而在臨床上可以較為便捷地檢測到PCT和尿酸這兩個指標。故本研究目的在于評估PCT和尿酸在預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后中的價值。

對象與方法

1.研究對象:回顧性分析了2016年1月～2018年5月期間住進筆者醫(yī)院重癥監(jiān)護病房(ICU)的215例患者。從入院的第1天開始，追蹤最多為28天。在實驗室檢測以及治療措施方面，得到了研究對象或其家屬充分的知情同意。同時，這項研究得到了筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會的批準。(1)納入標準：診斷膿毒癥(包括嚴重膿毒癥和感染性休克)，診斷標準采用2001年美國危重病醫(yī)學(xué)會/歐洲重癥監(jiān)護學(xué)會/美國胸科醫(yī)師協(xié)會/美國胸科學(xué)會/外科感染學(xué)會(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)聯(lián)席會議修訂的膿毒癥診斷標準[4]。(2)排除標準：年齡<18周歲；患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。患韧闻K、腎臟功能不全史；接受化學(xué)藥物治療、免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療；營養(yǎng)不良；中斷治療、自動出院；不明死因。

2.治療：給予抗生素的同時積極控制感染源，液體復(fù)蘇，血管活性藥及相應(yīng)的支持治療等。

3.分組:根據(jù)患者發(fā)病后28天的生存情況，將其分為存活組(n=159)和死亡組(n=56)。

4.基本資料:收集患者入院時年齡、基礎(chǔ)疾病、合并癥、用藥史、原發(fā)感染部位等基本情況。

5.實驗室檢查及APACHE-Ⅱ評分：(1)標本獲?。撼槿⊥庵莒o脈血3ml，離心10min (3000r/min，離心半徑5cm),分離血清，于0℃冰箱內(nèi)保存。所有標本均為患者使用抗生素前采集，并予24h內(nèi)檢測標本。(2)標本的檢測:所有標本均為有檢驗經(jīng)驗的醫(yī)生檢測完成。①PCT水平的檢測：電化學(xué)發(fā)光法(羅氏E620分析儀);②白細胞計數(shù)(WBC)、血細胞比容(Hct)及平均血小板體積(MPV)的檢測：日本希森美康公司Sysmex-2100 血細胞分析儀；③尿酸、尿素、肌酐、血鈉、血鉀、肌鈣蛋白I、D二聚體的檢測：氧化酶法(西門子ADVIA2400全自動生化分析儀);④CRP檢測：免疫比濁測量法檢測。(3)APACHE-Ⅱ評分:在患者入院24h內(nèi)進行APACHE-Ⅱ評分，該評分均由一定臨床資質(zhì)的醫(yī)生完成。

6.統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。Kolmogorov-Smirnov檢驗用于測試每組數(shù)據(jù)的正態(tài)性。 方差檢驗的同質(zhì)性用于檢測每組的方差。使用Student′st檢驗或Mann-WhitneyU檢驗進行組間差異比較。死亡組定義為1，存活組定義為0，使用Logistic回歸分析作為協(xié)變量評估PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分等與膿毒癥預(yù)后的關(guān)系，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較:存活組和死亡組的基礎(chǔ)疾病之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；原發(fā)感染部位、需要輔助治療之間的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

2.不同組各臨床指標之間的比較:存活組與死亡組的年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體5個指標間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；存活組與死亡組的白細胞計數(shù)、血細胞比容、尿素、肌酐、鈉、鉀、肌鈣蛋白I共7項指標間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

COPD.慢性阻塞性肺疾??；CRRT.連續(xù)腎臟替代

表2 存活組與死亡組臨床指標比較

3.不同組PCT、尿酸水平之間的比較:根據(jù)患者不同預(yù)后，對患者PCT以及尿酸均值進行比較，死亡組的PCT水平明顯高于存活組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。死亡組的尿酸水平明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見圖1。

圖1 膿毒癥患者不同預(yù)后的PCT、尿酸水平比較A.PCT水平;B.尿酸水平

4.與預(yù)后相關(guān)的多因素分析：根據(jù)各單因素在膿毒癥不同結(jié)局中的情況分析結(jié)果，選擇PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體(P<0.05)可能與膿毒癥預(yù)后相關(guān)的因素。根據(jù)臨床檢驗標準賦值，引入Logistic回歸分析，并對潛在混雜因素進行調(diào)整，結(jié)果提示PCT和尿酸均是膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.05)，詳見表3。

討 論

研究結(jié)果顯示PCT、尿酸與膿毒癥患者預(yù)后存在相關(guān)性。在健康人群中，PCT由CALC-1在甲狀腺C細胞中產(chǎn)生，其基因位于11號染色體上，mRNA產(chǎn)物是被稱為preprocalcitonin，它進一步修改為116個氨基酸降鈣素原。最后它被分為3個不同的分子，即活性降鈣素(32個氨基酸)、卡塔降鈣素(21個氨基酸)和N-末端降鈣素原(57個氨基酸)。1993年，研究者首次對使用PCT作為膿毒癥和感染的生物學(xué)標志物進行報道[5]。目前PCT已成為歐洲感染和膿毒癥治療中使用最廣泛的生物學(xué)標志物，同時也成為世界上大多數(shù)地區(qū)的最常用的生物學(xué)標志物。膿毒癥患者血清的PCT水平比CRP水平上升更快速，并在很短的時間內(nèi)達到峰值，如果患者得到適當?shù)闹委?，PCT水平比CRP水平更快地返回到正常范圍，顯示PCT可作為診斷膿毒癥的更好的生物學(xué)標志物[6]。PCT可能是區(qū)分膿毒癥嚴重程度的有用的早期標志物[7]。另外PCT似乎也有一定的潛力來區(qū)分病毒和細菌感染，并可能表明病毒性疾病患者存在細菌重復(fù)感染[8]。Gai 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，早期膿毒癥患者血清中PCT水平顯著升高，對區(qū)分不同致病菌群具有診斷價值，并且能夠提示膿毒癥患者病情的嚴重程度，同時評估和預(yù)測患者的預(yù)后情況。值得一提的是，有研究者提出監(jiān)測血PCT水平對膿毒癥抗生素的應(yīng)用具有指導(dǎo)意義[10]。

表3 膿毒癥預(yù)后相關(guān)因素的Logistic回歸結(jié)果

模型1包括PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體；模型2包括PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體、原發(fā)感染部位(呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、其他)、輔助治療(機械通氣、CRRT)

尿酸是一種弱酸(pKa為5.75)，在生理pH值下大部分以尿酸鹽形式存在，由嘌呤代謝產(chǎn)生(內(nèi)源性和外源性)[11]。血清尿酸水平由生成和腎和腸的再吸收或分泌的凈平衡決定[12]。膿毒癥時體內(nèi)產(chǎn)生大量炎性因子，進而損傷血管內(nèi)皮細胞, 激活黃嘌呤氧化酶, 使尿酸生成增多。而組織器官缺血、缺氧引起腎功能損傷, 減少尿酸從腎臟及腸道清除。故膿毒癥時血尿酸水平升高。鑒于尿酸在生理濃度時具有抗氧化作用，而較高水平的尿酸具有促氧化特性[13]。因此，尿酸水平的升高可能加重了膿毒癥患者的病情。隨著對尿酸研究的深入，已有大量證據(jù)表明尿酸與許多疾病存在相關(guān)性，如有研究發(fā)現(xiàn)尿酸與肺動脈高壓(PH)的嚴重程度相關(guān)，較高的尿酸水平是PH患者臨床預(yù)后不良的重要預(yù)測指標[14]。尿酸水平升高與心血管不良后果，尤其是心源性猝死存在因果關(guān)系[15]。目前關(guān)于尿酸與膿毒癥預(yù)后相關(guān)性的研究也有報道，發(fā)現(xiàn)較高的尿酸水平是膿毒癥患者預(yù)后不良的附加危險因素[16]。有研究者提出血清尿酸濃度的監(jiān)測對評估和判斷膿毒癥的病情和預(yù)后具有一定的意義[17]。

改善膿毒癥結(jié)局的關(guān)鍵在于早期識別和診斷，與單一生物學(xué)標志物比較，生物學(xué)標志物的組合可以提高診斷和判斷預(yù)后的準確率，從而降低病死率。將PCT與其他生物學(xué)標志物組合預(yù)測膿毒癥患者病情預(yù)后，可優(yōu)化預(yù)后的評估效能。生物學(xué)標志物需要可靠且具有成本效益的技術(shù)開發(fā)，故選擇簡單、低廉的生物學(xué)標志物是廣泛應(yīng)用于臨床的基礎(chǔ)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)較高水平的PCT和較高水平的尿酸與膿毒癥預(yù)后不良存在一定的相關(guān)性。因此，監(jiān)測血清PCT和尿酸水平對于臨床醫(yī)生評估和判斷膿毒癥患者的預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。

盡管筆者研究的樣本量很小，但在候選生物學(xué)標志物(PCT和尿酸)與膿毒癥患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸建立顯著的關(guān)聯(lián)。PCT和尿酸是評估和判斷膿毒癥預(yù)后的重要生物學(xué)標志物，較高水平的PCT以及較高水平的尿酸與膿毒癥患者預(yù)后不良存在相關(guān)性。在臨床上，使用這些較低成本的生物學(xué)標志物來評估和判斷患者的預(yù)后尤為重要，特別是對于發(fā)展中國家的ICU。這些生物學(xué)標志物在日常臨床檢查中的應(yīng)用可能會提醒臨床醫(yī)生關(guān)于膿毒癥過程的這些患者可能出現(xiàn)的轉(zhuǎn)歸或結(jié)局。