王釔丹 左鳳梅 劉雅文

【摘要】 目的：探討血同型半胱氨酸（Hcy）水平是否為影響頸動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素。方法：計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang data）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、Pubmed英文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)研究，發(fā)表時(shí)間截止到2018年5月31日。由2名研究者獨(dú)自根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取。所有亞組分析、發(fā)表偏倚檢測(cè)及敏感性分析均采用Stata 12.0軟件。結(jié)果：研究最終納入6篇橫斷面研究，4篇病例對(duì)照研究。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)血Hcy水平與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血Hcy水平與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013]。結(jié)論：高水平Hcy與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，提示高Hcy可能為頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在臨床實(shí)踐中具有指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】 同型半胱氨酸; 頸動(dòng)脈斑塊; Meta分析

【Abstract】 Objective：To investigate whether the level of blood homocysteine（Hcy）is a risk factor for the stability of carotid atherosclerotic plaque.Method：Wanfang data，CNKI，VIP and Pubmed English database were searched by computer to collect the published studies on the relationship between homocysteine and carotid artery plaque stability at home and abroad，the publication time was up to May 31，2018.Two researchers independently screened relevant literature according to inclusion and exclusion criteria，and conducted quality evaluation and data extraction for the literature.Stata 12.0 software was used for all subgroup analyses，publication bias detection，and sensitivity analysis.Result：Six cross-sectional studies and four cases control studies satisfied the eligibility criteria.The relationship between the level of blood Hcy and the stability of carotid artery plaques was Meta analyzed using the random effect model.The results showed that the level of blood Hcy was correlated with the stability of carotid artery plaques[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013].Conclusion：High homocysteine level is associated with carotid plaque stability and may be a risk factor for the occurrence of carotid unstable plaques，which has guiding significance in clinical practice.

【Key words】 Homocysteine; Carotid plaque; Meta analysis

First-authors address：College of Medical Imaging，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221004，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.039、

心血管疾病是非傳染性疾病中最常見的死亡原因[1]。腦血管疾病以其顯著的發(fā)病率和死亡率為特征，已成為最常見的威脅生命的疾病[2]。心、腦血管動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病的主要發(fā)病機(jī)制[3]，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（carotid atherosclerostic plaque）的出現(xiàn)與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄和斑塊不穩(wěn)定脫落是造成死亡的主要原因，因而斑塊的穩(wěn)定性成為預(yù)測(cè)心腦血管事件發(fā)展的重要因素[4-5]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫的血管損傷性氨基酸，在體內(nèi)是甲硫氨酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物，也是許多甲基化反應(yīng)及能量代謝過程中一種重要的中間產(chǎn)物。Hcy可通過氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等機(jī)制，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，還可以增加血小板的聚集率和黏附性，導(dǎo)致血栓形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[6]。近年來，已有國(guó)外學(xué)者研究證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥是頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和粥樣斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，然而對(duì)于血同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性的相關(guān)性缺少薈萃分析，故本研究對(duì)Hcy水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)研究報(bào)道中的結(jié)果進(jìn)行了Meta分析，探討Hcy水平與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)系，為預(yù)防和控制心腦血管疾病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“半胱氨酸”“粥樣斑塊”“穩(wěn)定性”“高同型半胱氨酸血癥”等為主題詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang data）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）;以“homocysteine”“carotid plaque”“stability”“vulnerable”“homocysteinemia”等為主題詞，檢索Pubmed英文數(shù)據(jù)庫(kù)。收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)研究，發(fā)表時(shí)間截止到2018年5月31日。文獻(xiàn)類型不限，語言限定為中文和英文。同時(shí)在檢索到的原始研究文獻(xiàn)和綜述的參考文獻(xiàn)中查找相關(guān)研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2012年1月-2018年5月國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于血Hcy水平與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的中英文研究。（2）研究設(shè)計(jì)為橫斷面研究和病例對(duì)照研究。（3）頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性診斷明確，有診斷報(bào)告作為診斷依據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）會(huì)議摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述或無法提供有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)。（2）重復(fù)報(bào)道、數(shù)據(jù)不全的研究。（3）未描述Hcy檢測(cè)方法或測(cè)定過程描述不清的研究。（4）低質(zhì)量研究，質(zhì)量評(píng)價(jià)得分低于標(biāo)準(zhǔn)。（5）試驗(yàn)組與對(duì)照組基本資料不相匹配，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)自根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取文章數(shù)據(jù)和信息并交叉核對(duì)，如遇分歧則進(jìn)行討論，并由第三方進(jìn)行裁決。通過制定完善的信息表對(duì)文獻(xiàn)信息進(jìn)行匯總。匯總的信息內(nèi)容如下：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、高Hcy診斷界值、Hcy檢測(cè)方法、試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量等，比較核對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究對(duì)納入的橫斷面研究采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[8]。該量表共分為11個(gè)條目，分別做出“是”“否”和“不清楚”的評(píng)價(jià)，“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分，文章質(zhì)量評(píng)價(jià)0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為中等質(zhì)量研究，8～11分為高質(zhì)量研究[8];對(duì)納入的病例對(duì)照研究采用紐卡斯-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS）評(píng)價(jià)納入的研究，包括8項(xiàng)條目，合計(jì)9分，NOS評(píng)分為5～9分表明文獻(xiàn)質(zhì)量較好，NOS評(píng)分<5分表明文獻(xiàn)質(zhì)量較差[9]。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，產(chǎn)生分歧時(shí)經(jīng)討論后由第三方進(jìn)行裁決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)由第3名研究者利用Stata 12.0進(jìn)行分析。先用字2檢驗(yàn)及I2對(duì)各研究間異質(zhì)性進(jìn)行分析，若P<0.1或I2>50%則認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。出現(xiàn)異質(zhì)性時(shí)進(jìn)行亞組分析和敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚用漏斗圖和Egger法檢驗(yàn)，若存在，則采用剪補(bǔ)法校正結(jié)果。以P<0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，初步篩選出相關(guān)文獻(xiàn)152篇，按照研究制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行篩選，共納入10篇文獻(xiàn)，見圖1。納入研究文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見表1。

2.2 Meta分析

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 被納入的10篇研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（I2=56.8%，P<0.01），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，高Hcy水平組與正常Hcy水平組不穩(wěn)定斑塊發(fā)生比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013]，高Hcy水平組不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生數(shù)顯著多于正常Hcy水平組，見圖2。

2.2.2 亞組分析 由于納入的研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，故根據(jù)各研究的特征，按照研究設(shè)計(jì)的類型、高Hcy診斷界值、Hcy檢測(cè)方法、樣本量大小進(jìn)行亞組分析[20]，對(duì)每個(gè)亞組均進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，見表2，可知所有研究指標(biāo)進(jìn)行分層后，異質(zhì)性發(fā)生變化。按研究設(shè)計(jì)類型分類，結(jié)果顯示橫斷面研究組提示Hcy水平與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)。按Hcy診斷界值分類，結(jié)果顯示以Hcy>15 mol/L為診斷界值的組提示Hcy水平與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)。按檢測(cè)方法分類，結(jié)果顯示使用酶聯(lián)免疫吸附法的組提示Hcy水平與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)。按研究樣本量大小分類，結(jié)果顯示樣本量大的組提示Hcy水平與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)。曾有研究報(bào)道，調(diào)脂類藥物可能與Hcy水平成負(fù)相關(guān)[21]，由于部分文獻(xiàn)提供信息不全，本研究現(xiàn)有資料未能完成基于服用藥物的亞組分析。

2.2.3 發(fā)表偏倚與敏感性分析 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚用漏斗圖檢驗(yàn)顯示沒有明顯的發(fā)表偏倚，用Egger法進(jìn)行檢驗(yàn)，P>0.1，提示不存在發(fā)表偏倚。在逐一剔除每一篇原始文獻(xiàn)后，Meta分析的結(jié)果方向并未發(fā)生改變，見圖3。

3 討論

本研究以公開發(fā)表的病例對(duì)照研究和橫斷面研究為基礎(chǔ)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示高Hcy組與正常Hcy水平組不穩(wěn)定斑塊發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，據(jù)此可以推斷Hcy水平增高與不穩(wěn)定斑塊之間有著密不可分的聯(lián)系。進(jìn)一步的亞組分析結(jié)果顯示異質(zhì)性發(fā)生明顯改變，橫斷面研究組、以Hcy>15 mol/L為診斷界值組、使用酶聯(lián)免疫吸附法組及樣本量較大組異質(zhì)性消失。參照AHRQ標(biāo)準(zhǔn)和NOS標(biāo)準(zhǔn)，最終入選的10項(xiàng)研究總體為中等質(zhì)量，分別用漏斗圖、Egger法檢驗(yàn)均提示沒有發(fā)表偏倚。

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病發(fā)生的主要原因，而頸動(dòng)脈是人體全身動(dòng)脈粥樣硬化常累及的部位，故頸動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病發(fā)生的早期征象。頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成后，斑塊容易破裂、脫落，導(dǎo)致栓子形成，并跟隨血流流向遠(yuǎn)端。從病理生理學(xué)的觀點(diǎn)來看，穩(wěn)定到不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊的轉(zhuǎn)變是復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制的結(jié)果，不穩(wěn)定斑塊易破裂，主要以大的脂質(zhì)壞死核心及被薄纖維帽覆蓋為特征[22]。同型半胱氨酸是半胱氨酸和蛋氨酸代謝途徑中形成的中間體，是目前公認(rèn)的炎性因子之一，在血管平滑肌細(xì)胞中引發(fā)炎癥反應(yīng)。正常情況下，Hcy在體內(nèi)被分解代謝，濃度維持在較低水平，但當(dāng)其水平升高時(shí)會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，破壞血管壁彈力層和膠原纖維，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加快血管平滑肌細(xì)胞的增殖，最終損傷血管[23-25]。

本研究仍然存在不足之處：（1）檢索文獻(xiàn)的語種局限于中文和英文，可能會(huì)漏檢其他語種的相關(guān)文獻(xiàn)。（2）研究中納入的文獻(xiàn)大部分樣本量小于200，可靠性不夠。（3）研究中納入的文獻(xiàn)數(shù)量不足，在證明因果聯(lián)系上缺乏足夠的說服力，只能說明Hcy水平的升高與不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生相關(guān)，但無法反映兩者之間的因果關(guān)系。

綜上所述，血Hcy水平的升高與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)生相關(guān)，由于病例對(duì)照研究和橫斷面研究不能揭示Hcy水平與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊之間的因果關(guān)系，闡明血Hcy水平與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊發(fā)生的確切關(guān)聯(lián)還需要來自更多人群、更多樣本的前瞻性研究。

致謝：感謝董長(zhǎng)鴻對(duì)本文研究工作的辛勤付出，謹(jǐn)此致謝！

參考文獻(xiàn)

[1] Kendir C，van den Akker M，Vos R，et al.Cardiovascular disease patients have increased risk for comorbidity：a cross-sectional study in the Netherlands[J].Eur J Gen Pract，2018，24（1）：45-50.

[2] Wang J，Zhang L，Liu B，et al.Systematic investigation of the Erigeron breviscapus mechanism for treating cerebrovascular disease[J].J Ethnopharmacol，2018，224：429-440.

[3] Maki K C，Davidson M H，Dicklin M R，et al.Predictors of anterior and posterior wall carotid intima media thickness progression in men and women at moderate risk of coronary heart disease[J].J Clin Lipidol，2011，5（3）：141-151.

[4] Parker B L，Thaysen-Andersen M，F(xiàn)azakerley D J，et al.

Terminal Galactosylation and Sialylation Switching on Membrane Glycoproteins upon TNF-Alpha-Induced Insulin Resistance in Adipocytes[J].Mol Cell Proteomics，2016，15（1）：141-153.

[5] Sevuk U，Bahadir M V，Altindag R，et al.Relationship between thyroid function and carotid artery plaque ulceration[J].Acta Neurol Belg，2015，115（4）：581-587.

[6] Kwon S W，Kim J Y，Suh Y J，et al.Prognostic Value of Elevated Homocysteine Levels in Korean Patients with Coronary Artery Disease：A Propensity Score Matched Analysis[J].Korean Circ J，2016，46（2）：154-160.

[7] Ansari R，Mahta A，Mallack E，et al.Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders：a review[J].J Clin Neurol，2014，10（4）：281-288.

[8] Hu J，Dong Y，Chen X，et al.Prevalence of suicide attempts among Chinese adolescents：a meta-analysis of cross-sectional studies[J].Compr Psychiatry，2015，61：78-89.

[9] Lo C K，Mertz D，Loeb M.Newcastle-Ottawa Scale：comparing reviewers' to authors' assessments[J].BMC Med Res Methodol，2014，14（1）：45.

[10]梁小寧.血漿同型半胱氨酸與缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2018，3（9）：38-39.

[11]李麗娜.頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與缺血性腦血管疾病危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究[J/OL].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017，5（13）：133，135.

[12]龐偉，周琛，陳艷.急性腦梗死患者血尿酸、同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（7）：58-60.

[13]夏磊，徐格林，何曉軍，等.腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)因素分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（16）：3158-3163.

[14]李世敬，金亞娟，趙玉燕.血漿同型半胱氨酸水平與缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，13（1）：119-121.

[15]賀亞龍.血漿同型半胱氨酸與缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（19）：18-20.

[16]錢波.高同型半胱氨酸血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J].中外女性健康研究，2015（19）：190，197.

[17]陳小玲，許勇，范元杰，等.血清同型半胱氨酸對(duì)急性心肌梗死的評(píng)估和預(yù)測(cè)價(jià)值[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2014，11（2）：116-118.

[18]陳國(guó)英.高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（28）：57-59.

[19]季芳，李蕾，戚筠.急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸水平與下肢動(dòng)脈粥樣硬化程度的關(guān)系[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38（7）：397-401.

[20] Araki A.Homocysteine and diabetic macroangiopathy[J].Nihon Rinsho，2006，64（11）：2153-2158.

[21] Drewes Y M，Poortvliet R K，Blom J W，et al.Homocysteine levels and treatment effect in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk[J].J Am Geriatr Soc，2014，62（2）：213-221.

[22] Mono M L，Karameshev A，Slotboom J，et al.Plaque characteristics of asymptomatic carotid stenosis and risk of stroke[J].Cerebrovasc Dis，2012，34（5-6）：343-350.

[23] Li Y，Wang L，Zhang W，et al.No association between elevated homocysteine levels and carotid atherosclerosis in a rural population in China[J].Stroke Vasc Neurol，2016，1（4）：154-160.

[24] Basu A，Jenkins A J，Stoner J A，et al.Plasma total homocysteine and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes：a prospective study[J].Atherosclerosis，2014，236（1）：188-195.

[25] Kim J，Song T J，Song D，et al.Nonrelevant cerebral atherosclerosis is a strong prognostic factor in acute cerebral infarction[J].Stroke，2013，44（7）：2013-2015.

（收稿日期：2019-04-10） （本文編輯：張爽）