氯氟醚菌唑合成方法述評

張志剛，張奎祚，鄭曉迪，何喜紅，孔令樂，林 楠

（海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，山東青島 266109）

氯氟醚菌唑（mefentrifluconazole）是巴斯夫研發(fā)、上市的第1個新型異丙醇三唑類殺菌劑，填補(bǔ)了三唑類殺菌劑10余年無新品上市的空白。氯氟醚菌唑化學(xué)名稱 (2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-α,α,α-三氟-鄰甲基] -1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；商品名Revysol；CAS登錄號為［1417782-03-6］；分子式為C18H15ClF3N3O2；相對分子質(zhì)量為397.8。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 氯氟醚菌唑結(jié)構(gòu)式

與其他三唑類殺菌劑一樣，氯氟醚菌唑亦為甾醇生物合成中C14-脫甲基化抑制劑。氯氟醚菌唑分子中獨(dú)特的異丙醇基團(tuán)，使其能夠非常靈活地從游離態(tài)自由旋轉(zhuǎn)與靶標(biāo)結(jié)合成為結(jié)合態(tài)，抑制殼針孢菌的轉(zhuǎn)移，減少病菌突變，延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展。靈活多變的空間形態(tài)使得氯氟醚菌唑?qū)Χ喾N抗性菌株始終保持高效，是優(yōu)秀的抗性管理工具。

氯氟醚菌唑表現(xiàn)出優(yōu)異的生物性能，其廣譜、高效，具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性，兼具保護(hù)、治療、鏟除作用，速效、持效。其還可防控許多難以防治的真菌性病害，如銹病及殼針孢菌引起的病害等。氯氟醚菌唑適用于大田作物、經(jīng)濟(jì)作物和特種作物等世界范圍內(nèi)的60多種作物，如玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物，以及青椒、葡萄等經(jīng)濟(jì)作物，并將應(yīng)用于草坪和觀賞植物等。氯氟醚菌唑?qū)椭蚍N植戶提升作物活力，提高作物產(chǎn)量和品質(zhì)。氯氟醚菌唑既可葉面噴霧，也能用于種子處理。相對于其他唑類殺菌劑，氯氟醚菌唑不僅活性更高，而且擁有較好的環(huán)境特性，其對哺乳動物、蜜蜂等毒性較低，安全性較高。

2016年起，巴斯夫陸續(xù)向歐盟、美國、加拿大、墨西哥、巴西等國家和地區(qū)申請登記氯氟醚菌唑。2018年，氯氟醚菌唑在韓國取得登記，并率先上市。

1 工藝路線

文獻(xiàn)報道的氯氟醚菌唑的合成路線主要有3條，具體如下。

路線1：由4-氟-2-三氟甲基苯乙酮與4-氯苯酚在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮，再與三甲基锍碘化物或三甲基锍甲基硫酸鹽反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)，生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-甲基環(huán)氧乙烷，與1,2,4-三氮唑在堿性條件下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到氯氟醚菌唑[1-5]。

路線2：由1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯在堿性條件下與4-氯苯酚發(fā)生取代反應(yīng)，生成1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯，在異丙基氯化鎂或氯化鋰作用下，與乙酰氯發(fā)生反應(yīng)，生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮，再與液溴發(fā)生取代反應(yīng)，生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮，然后與1,2,4-三氮唑在氫化鈉作用下發(fā)生取代反應(yīng)，生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] -三唑-1-基乙酮，再與甲基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)，得到氯氟醚菌唑[1-5]。

路線3：由4-溴-2-三氟甲基碘苯與異丙基氯化鎂生成格氏試劑，與乙酰氯反應(yīng)生成4-溴-2-三氟甲基苯乙酮，再與三甲基锍碘化物反應(yīng)生成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-甲基環(huán)氧乙烷，與1,2,4-三氮唑在堿性條件下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇，再與雙(頻哪醇合)二硼發(fā)生反應(yīng)得到1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán))-2-基] -1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇，加入雙氧水氧化得到3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羥基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基] 苯酚，最后在堿性條件下與4-氯氟苯發(fā)生醚化反應(yīng)，生成氯氟醚菌唑[6]。

2 合成方法

2.1 合成方法1

將4-氟-2-三氟甲基苯乙酮622.0 g（3.02 mol）、4-氯苯酚426.7 g（3.32 mol）、碳酸鉀542.1 g（3.92 mol）和DMF 2 365 mL混合，120℃下攪拌5 h，140℃下攪拌5 h。冷卻后將該混合物加入鹽水溶液中并用MTBE萃取3次。將有機(jī)相合并，用10%LiCl水溶液洗滌2次并干燥。蒸發(fā)溶劑得到中間體1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮884.7 g，收率88%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.60（s，3H）、6.98（d，2H）、7.10（d，1H）、7.30（s，1H）、7.35（d，2H）、7.50（d，1H）[1]。

將DMSO 140 mL（1.97 mol）加入氫化鈉0.831 g（33 mmol）和THF 53 g的混合物中，冷卻至約5℃。然后滴加DMSO 80 mL與三甲基锍碘化物6.42 g（31.5 mmol）的混合物，并將該混合物在5℃下攪拌1 h。然后滴加含中間體1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮5.0 g（14.3 mol）的40 mL DMSO溶液，5 min內(nèi)滴完。攪拌15 min，用飽和氯化銨溶液（150 mL）淬滅，并用MTBE萃取3次。將有機(jī)相合并，用水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-甲基環(huán)氧乙烷4.4 g，收率為89%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：1.65（s，3H）、2.95-3.05（d，2H）、6.95（d，2H）、7.10（d，1H）、7.25（s，1H）、7.35（d，2H）、7.65（d，1H）[1，5]。

將2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-甲基環(huán)氧乙烷1.92 g（4.96 mmol）、1,2,4-三氮唑1.715 g（24.8 mmol）、NaOH 0.496 g（12.41 mmol）和N-甲基吡咯烷酮48 mL的混合物在110℃下攪拌1 h，130℃下攪拌4 h。冷卻至室溫后，加入飽和氯化銨溶液，并將有機(jī)相用MTBE萃取3次。將有機(jī)相合并，用10%LiCl溶液洗滌2次并干燥。蒸發(fā)溶劑，加入二異丙醚后出現(xiàn)沉淀物，得到白色固體終產(chǎn)物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -1-[1,2,4] 三唑-1-基丙-2-醇1.55 g，收率為75%[1，5]。

2.2 合成方法2

使1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯2.04 g與碳酸鉀4.18 g在二甲基甲酰胺中混合，并將反應(yīng)混合物加熱至110℃。然后加入4-氯苯酚3.68 g（15.14 mmol），并將所得混合物在110℃下攪拌5 h。冷卻，并用水/DCM萃取，將有機(jī)層用氯化鋰水溶液洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥，過濾并蒸餾，得到油狀物1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯3.14 g。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：6.80（d，1H）、6.95（d，2H）、7.35（d，2H）、7.55（d，1H）、7.80（s，1H）[1]。

在室溫下，將1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯100.0 g（0.28 mol）溶于500 mL THF溶液中，再滴加異丙基氯化鎂/氯化鋰配合物284 mL（1.3 mol/L)，攪拌2 h。將該混合物滴加到乙酰氯29.0 g（0.37 mmol）在500 mL THF中的溶液中。將所得反應(yīng)混合物攪拌150 min，并用飽和氯化銨溶液淬滅。再用水/MTBE萃取后，將有機(jī)溶劑干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮96.6 g。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.6（s，3H）、7.0（d，2H）、7.10（d，1H）、7.30（s，1H）、7.37（d，2H）、7.50（d，1H）[1]。

將溴29.6 g（185 mmol）滴加到1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮61.4 g（185 mmol）在700 mL乙醚溶液中，3 min內(nèi)加完。將該混合物在室溫?cái)嚢?0 min，然后在攪拌下緩慢加入1 L冰冷水和300 mL飽和碳酸氫鈉溶液混合物，至pH值為7～8。將有機(jī)相用MTBE萃取2次，并用LiCl溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)溶劑，得到褐色油狀物2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮76 g，收率為83%。

1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ：4.35 （s，2H）、7.0（d，2H）、7.12（d，1H）、7.34（s，1H）、7.38（d，2H）、7.55（d，1H）[1]。

將1,2,4-三唑3.76 g（53 mmol）緩慢分批加入氫化鈉1.28 g（53 mmol）與150 mL THF混合物中，室溫下攪拌30 min。向該溶液中滴加溶解在100 mL THF的2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮20.0 g（40.7 mmol），室溫下攪拌約150 min。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，并緩慢滴加至冰冷水和氯化銨混合溶液中，將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相合并，干燥并蒸發(fā)溶劑。由二異丙醚重結(jié)晶得到白色固體中間體1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] 三唑-1-基-乙酮14.5 g，收率為84%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.42（s，2H）、7.05（d，2H）、7.15（d，1H）、7.38（s，1H）、7.42（d，2H）、7.60（d，1H）、8.0（s，1H）、8.25（s，1H）[1]。

將2.4 mL LaCl3·2LiCl的THF溶液0.6 mol/L與1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] 三唑-1-基-乙酮0.5 g（1.31 mmol）溶于5.0 mL混合溶液中，并在室溫下攪拌30 min。在室溫下將所得溶液滴加到1-丙炔基溴化鎂1.5 mL（0.5 mol/L）和THF混合溶液中，攪拌30 min，將所得混合物用10%HCl水溶液淬滅，并用MTBE萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，蒸餾，在反相色譜柱上提純之后，得到固體2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -1-(1,2,4-三唑-1-基)戊-3-炔-2-醇25 mg，熔點(diǎn)為137℃。

按照類似方法，將1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] 三唑-1-基-乙酮的THF溶劑滴加到甲基溴化鎂中，得到2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -1-[1,2,4] 三唑-1-基丙-2-醇，熔點(diǎn)為121～122℃[1]。

2.3 合成方法3

3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羥基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基] 苯酚的合成方法，參照WO2015/185708中類似物的合成方法，以4-溴-2-三氟甲基-1-碘苯為起始原料經(jīng)過格氏反應(yīng)，環(huán)氧化，開環(huán)，硼化和脫酯化5步反應(yīng)得到[6]。

參照WO2015/185708中類似物的合成，以3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羥基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基] 苯酚和4-氯氟苯為原料，在堿性條件下進(jìn)行醚化反

3 小結(jié)

總結(jié)了氯氟醚菌唑經(jīng)文獻(xiàn)報道的3條合成路線，路線2和路線3路線相對較長，多步涉及到如格氏反應(yīng)等危險工藝，產(chǎn)生“三廢”量大，總收率相對較低。路線1所用原料易得，反應(yīng)條件溫和，路線短，收率高，合成成本低，是相對比較適宜的工業(yè)化路線。