任王靜 劉娟 萬曉麗 夏秀英 羅曉

摘要：目的? 系統(tǒng)評價左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）對比口服孕激素在治療子宮內(nèi)膜增生（EH）中的作用。方法? 檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫及相關(guān)文獻的參考文獻，查閱關(guān)于LNG-IUS對比口服孕激素治療EH的隨機對照試驗（RCT），采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果? 總共納入10篇 RCT文獻，共計968例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①無論治療3個月或6個月，LNG-IUS組逆轉(zhuǎn)率均優(yōu)于口服孕激素組（用藥3月：OR=2.56，95%CI為1.55～4.25，P=0.0003，I2=0;用藥6月：OR=3.85，95%CI為2.11～7.01，P<0.0001，I2=9%）;②不同治療時間及隨訪時間節(jié)點的兩組復發(fā)率存在較大變異，尚不足以闡明何組復發(fā)率更低;③治療不良反應發(fā)生率方面，LNG-IUS組惡心發(fā)生率低于口服孕激素組（OR=0.36，95%CI為0.23～0.56，P<0.00001，I2=0），不規(guī)則陰道流血發(fā)生率高于口服孕激素組（OR=2.63，95%CI為1.44～4.80，P=0.002，I2=0），兩組體重增加發(fā)生率及頭痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但針對頭痛發(fā)生率的研究間可能存在異質(zhì)性;④LNG-IUS組患者滿意度高于口服孕激素組（OR=8.39，95%CI為4.39～16.05，P<0.00001，I2=0）;⑤LNG-IUS組治療6個月的成本顯著高于口服孕激素（P<0.001）。結(jié)論? LNG-IUS治療EH的療效優(yōu)于口服孕激素，患者滿意度亦更高，但在不良反應發(fā)生率方面各有優(yōu)缺，而遠期的成本效益分析尚需進一步研究探討。

關(guān)鍵詞：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng);孕激素;子宮內(nèi)膜增生;Meta分析

中圖分類號：R711.74? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.019

文章編號：1006-1959（2019）13-0067-05

Abstract：Objective? To evaluate the effect of levonorgestrel intrauterine sustained release system （LNG-IUS） versus oral progesterone in the treatment of endometrial hyperplasia （EH）. Methods? The PubMed， EMbase， The Cochrane Library database and related literature were searched for a randomized controlled trial （RCT） of LNG-IUS versus oral progesterone for EH， and RevMan 5.3 software was used for data analysis. Results? A total of 10 RCTs were included， for a total of 968 patients. Meta analysis results show：①Regardless of treatment at 3 or 6 months，the LNG-IUS group had a better reversal rate than the oral progesterone group （medication for three months： OR=2.56， 95%CI 1.55～4.25， P=0.0003， I2=0;Medication for six months： OR=3.85， 95%CI 2.11～7.01， P<0.0001，I2=9%）;②There was a large variation in the recurrence rate between the two groups at different treatment time and follow-up time， which was not enough to clarify which group had a lower recurrence rate;③In the incidence of adverse reactions， the incidence of nausea in the LNG-IUS group was lower than that in the oral progesterone group （OR=0.36，95%CI 0.23～0.56，P<0.00001， I2=0）， and the incidence of irregular vaginal bleeding was high the oral progesterone group （OR=2.63， 95%CI 1.44～4.80， P=0.002， I2=0）， there was no significant difference in the incidence of weight gain and the incidence of headache between the two groups， but for the incidence of headache. There may be heterogeneity between studies;④Patients in the LNG-IUS group had higher satisfaction than the oral progesterone group （OR=8.39，95%CI 4.39～16.05， P<0.00001，I2=0）;⑤The cost of treatment for 6 months in the LNG-IUS group was significantly higher than that of oral progesterone（P<0.001）.Conclusion? LNG-IUS is superior to oral progesterone in the treatment of EH， and patient satisfaction is higher. However， there are advantages and disadvantages in the incidence of adverse reactions， and the long-term cost-benefit analysis needs further study.

Key words：Levonorgestrel intrauterine sustained release system;Progesterone;Endometrial hyperplasia;Meta-analysis

子宮內(nèi)膜癌（endometrial Carcinoma）是全球女性第6大惡性腫瘤[1]，近年研究提示其發(fā)病率有進一步增加趨勢[2]，急切需要更多的研究對其防治等方面進行進一步探討。子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia，EH）是由于子宮內(nèi)膜腺體的不規(guī)則、過度增生，易伴隨或發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌，有效治療該疾病對子宮內(nèi)膜癌的防治至關(guān)重要。子宮內(nèi)膜不典型增生患者的治療多以手術(shù)為主，而子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生患者的治療多以孕激素類藥物為首選，較常用的藥物有左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）及口服孕激素類藥物。近年來，已有大量的研究對孕激素類藥物在治療EH中的作用進行了探討，但各結(jié)論尚不完全一致，導致保守治療推薦方案等亦不一致，因此，本研究擬探討LNG-IUS對比口服孕激素在治療EH中的作用。

1資料與方法

1.1檢索策略? 在線檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，并查閱擬納入文獻及相關(guān)綜述的參考文獻，必要時結(jié)合百度學術(shù)搜索引擎、超星百聯(lián)統(tǒng)一檢索平臺檢索相關(guān)文獻。檢索時限均為建庫至2019年4月1日，檢索策略由2人討論后制定。檢索關(guān)鍵詞：“endometrial hyperplasia”“Levonorgestrel-releasing”“Mirena”“LNG-IUS”“LNG-IUD”“Levonorgestrel”“D-Norgestrel”“D Norgestrel”“l(fā)-Norgestrel”“l(fā) Norgestrel”“Drug Delivery Systems”“Intrauterine Devices”“Medicated”。

1.2納入與排除標準? 納入標準：①研究類型為隨機對照試驗（RCT）;②人群為EH患者;③試驗組及對照組應包含干預措施有LNG-IUS及口服孕激素。排除標準：①重復發(fā)表;②口服孕激素類型、用法及患者例數(shù)等未詳述;③研究人群在接受干預藥物治療同時還接受其他治療（如子宮內(nèi)膜切除術(shù)等）;④數(shù)據(jù)不能有效提取且聯(lián)系作者后仍未能提取的文獻。

1.3評價方法? ①文獻篩選及資料提取過程：根據(jù)檢索策略、納入及排除標準，由兩位研究者獨立查閱文獻，之后討論確定最終納入文獻，獨立提取資料后核對納入資料;②納入研究的偏倚風險評價：根據(jù) Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價，兩位研究者獨立進行后核對，如遇分歧，與第三方討論后決定。

1.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析? 應用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類結(jié)局資料采用固定效應方法（Mantel-Haenszel）進行Meta分析，若研究結(jié)果無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI表示，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1檢索流程? 初篩文獻757篇，其中Pubmend數(shù)據(jù)庫226篇，Embase數(shù)據(jù)庫433篇，The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫96篇，2篇會議摘要[3，4]經(jīng)檢索超星百聯(lián)統(tǒng)一檢索平臺得出中文文獻2篇，查閱綜述[5]參考文獻得出文獻1篇[6]。最終納入10篇RCT文獻[6-14]。

2.2納入研究的基本特征? ?納入研究共來自5個國家，來自挪威的研究人群為EH患者，其余研究人群為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生患者，見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評估? 從隨機序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員施盲、結(jié)局評估者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果及其他問題7個方面進行評估，見圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 EH逆轉(zhuǎn)率對比? 6個研究[6，10，12-15]（共440例患者）報道了治療3個月的EH逆轉(zhuǎn)率對比，5個研究[7，9，11，12，14]（共574例患者）報道了治療6個月的EH逆轉(zhuǎn)率對比。無論用藥3個月或6個月，LNG-IUS組的EH逆轉(zhuǎn)率均高于口服孕激素組（用藥3個月：OR=2.56，95%CI為1.55～4.25，P=0.0003，I2=0;用藥6個月：OR=3.85，95%CI為2.11～7.01，P<0.0001，I2=9%），見圖2、圖3。

2.4.2 EH復發(fā)率對比? 2個研究[9，14]（共139例患者）報道了治療6個月后停藥6個月的EH復發(fā)率對比，2個研究[8，14]（共186例患者）報道了治療6個月后停藥18個月的EH復發(fā)率對比。LNG-IUS治療6個月后停藥6個月的復發(fā)率低于口服孕激素組（OR=0.08，95%CI為0.01～0.62，P=0.02，I2=0）;而治療6個月后停藥18個月的復發(fā)率對比差異無統(tǒng)計學意義，但研究間存在較大的異質(zhì)性（OR=0.26，95%CI 為0.01～10.46，P=0.47，I2=84%），見圖4及圖5。1個研究[14]（共50例患者）報道了治療3個月后停藥3個月、9個月及21個月的復發(fā)率對比，停藥3個月及9個月的復發(fā)率對比，差異均無統(tǒng)計學意義，而停藥21個月的復發(fā)率對比，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4.3治療不良反應發(fā)生率對比? 不良反應觀察指標在各研究間存在較大的變異，較常見的指標有：頭痛、惡心、體重增加及不規(guī)則陰道流血。其中，3個研究[7，9，13]（共290例患者）報道了頭痛發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義，但研究間可能存在異質(zhì)性（OR=0.76，95%CI為0.33～1.74，P=0.52，I2=51%），見圖6;6個研究[7，9，11-13，15]（共653例患者）報道了惡心發(fā)生率對比，LNG-IUS組發(fā)生率低于口服孕激素組（OR=0.36，95%CI為0.23～0.56，P<0.00001，I2=0），見圖7;5個研究[7，9，10，12，13]（共465例患者）報道了體重增加發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.00，95% CI為0.60～1.66，P=0.99，I2=21%），見圖8;3個研究[9，11，13]（共293例患者）報道了不規(guī)則陰道流血發(fā)生率對比，LNG-IUS組發(fā)生率高于口服孕激素組（OR=2.63，95%CI為1.44～4.80，P=0.002，I2=0），見圖9。

2.4.4患者滿意率對比? 4個研究報道了患者的滿意度對比，其中1個研究[6]因部分患者先后接受兩種治療方案而排除，最終3個研究[7，9，13]（共290例患者）納入Meta分析，LNG-IUS組滿意度高于口服孕激素組（OR=8.39，95%CI為4.39～16.05，P<0.00001，I2=0），見圖10。

2.4.5治療成本分析? 1個研究[7]（共150例患者）報道了治療6個月的費用對比。相對于口服孕激素，LNG-IUS組的治療費用更高（P<0.001）。

3討論

子宮內(nèi)膜增生主要由無孕激素拮抗的雌激素長期刺激所致，孕激素類藥物已成為治療子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生的一種有效藥物。本研究結(jié)果顯示：①LNG-IUS組均優(yōu)于口服孕激素組（P<0.05）;②不同治療時間及隨訪時間節(jié)點的兩組復發(fā)率存在較大變異，尚不足以闡明何組復發(fā)率更低;③LNG-IUS組惡心發(fā)生率低于口服孕激素組，不規(guī)則陰道流血發(fā)生率高于口服孕激素組，而兩組體重增加發(fā)生率及頭痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但針對頭痛發(fā)生率的研究間可能存在異質(zhì)性;④LNG-IUS組滿意度高于口服孕激素組（P<0.05）;⑤LNG-IUS組治療6個月的成本顯著高于口服孕激素組，而兩組間的遠期成本-效益分析尚需進一步探討。

口服孕激素類藥物首先經(jīng)過腸粘膜及肝臟的代謝，再經(jīng)血液運輸?shù)竭_子宮內(nèi)膜以產(chǎn)生作用，其生物利用度相對較低[16，17]，而LNG-IUS是持續(xù)性、直接在宮腔內(nèi)釋放以作用于子宮內(nèi)膜，后者在子宮內(nèi)膜的藥物濃度遠高于前者[17]，致后者的EH逆轉(zhuǎn)率更高。當治療終止時，機體內(nèi)無孕激素拮抗的雌激素再次發(fā)揮作用，致EH的復發(fā)可能，本研究證據(jù)尚不足以闡明何種治療方式在降低EH復發(fā)率方面更優(yōu)，治療前患者的BMI、雌激素水平、絕經(jīng)狀態(tài)、子宮內(nèi)膜孕激素受體亞型表達狀況等因素亦可能對EH復發(fā)造成影響[8，18，19]。本研究LNG-IUS組不規(guī)則陰道流血發(fā)生率高于口服孕激素組，與前期系統(tǒng)評價[5]結(jié)論存在一定差異，考慮Abu Hashim H等[12]的研究前期設(shè)計中結(jié)果評價只有EH逆轉(zhuǎn)率、EH中位逆轉(zhuǎn)時間及子宮切除率三項指標，雖然文中提到兩組因不規(guī)則陰道流血而切除子宮的例數(shù)，但不除外并發(fā)不規(guī)則陰道流血而未行子宮切除的患者可能，遂未納入該項研究，本研究亦納入前期系統(tǒng)評價[5]未納入的研究[13]。只有一項研究報道了近期成本對比，考慮兩組治療方式有效率及不良反應差異，遠期成本效益分析尚需進一步探討，以更好的指導臨床治療及政策制定。

本研究的不足之處：首先，各研究間口服孕激素種類與用法存在較大變異，因現(xiàn)有研究報道的樣本量有限，故未將口服孕激素類型及用法分亞組分析，對結(jié)局指標的影響尚需進一步探討;其次，未將不同類別的EH分亞組分析，對各項評判指標的影響亦不明確?？傊?，現(xiàn)有證據(jù)表明LNG-IUS治療EH的療效優(yōu)于口服孕激素，患者滿意度亦更高，但在不良反應發(fā)生率方面各有優(yōu)缺，而遠期的成本效益對比尚需進一步研究探討。

參考文獻：

[1]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[3]Yang X，Sun QS，He ML，et al.Efficacy of different therapies in treatment of simple endometrial hyperplasia[J].International Journal of Gynecological Cancer，2014，24（9）：1344.

[4]Yang X，Sun Q，Li L，et al.Efficacy of different therapies in treatment of endometrial hyperplasia[J].International Journal of Gynecological Cancer，2014，24（9）：1345.

[5]Abu Hashim H，Ghayaty E，El Rakhawy M.Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia：a systematic review and metaanalysis of randomized trials[J].Am J Obstet Gynecol，2015，213（4）：469-478.

[6]Abdelaziz AM，Abosrie M.Levonorgestrel-releasing intrauterine system is an efficient therapeutic modality for simple endometrial hyperplasia[J].J Am Sci，2013，9（11）：417-424.

[7]Hamza H，Rezk M，Alhalaby A，et al.Comparison of levonorgestrel-releasing intrauterine system，medroxyprogesterone and norethisterone for treatment of endometrial hyperplasia without atypia[J].Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders，2015（7）：S49.

[8]？覫rbo A，Arnes M，Vereide AB，et al.Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens[J].BJOG，2016，123（9）： 1512-1519.

[9]El Behery MM，Saleh HS，Ibrahiem MA，et al.Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia[J].Reproductive Sciences，2015，22（3）：329-334.

[10]Behnamfar F，Ghahiri A，Tavakoli M.Levonorgestrel-releasing intrauterine system（Mirena）in compare to medroxyprogesterone acetate as a therapy for endometrial hyperplasia[J].J Res Med Sci，2014，19（8）：686-690.

[11]？覫rbo A，Vereide AB，Arnes M，et al.Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia：A national multicentre randomised trial[J].BJOG，2014，121（4）：477-486.

[12]Abu Hashim H，Zayed A，Ghayaty E，et al.LNG-IUS treatment of non-atypical endometrial hyperplasia in perimenopausal women：a randomized controlled trial[J].J Gynecol Oncol，Apr 2013，24（2）：128-134.

[13]Karimi-Zarchi M，Dehghani-Firoozabadi R，Tabatabaie A，et al.A comparison of the effect of levonorgestrel IUD with oral medroxyprogesterone acetate on abnormal uterine bleeding with simple endometrial hyperplasia and fertility preservation[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2013，40（3）：421-424.

[14]Dolapcioglu K，Boz A，Baloglu A.The efficacy of intrauterine versus oral progestin for the treatment of endometrial hyperplasia.A prospective randomized comparative study[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2013，40（1）：122-126.

[15]Ismail MT，F(xiàn)ahmy DM，Elshmaa NS.Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia[J].Reprod Sci，2013，20（1）：45-50.

[16]Lobo RA，Stanczyk FZ.New knowledge in the physiology of hormonal contraceptives[J].Am J Obstet Gynecol，1994，170（5 Pt 2）：1499-1507.

[17]Kobayashi K，Mimura N，F(xiàn)ujii H，et al.Role of human cytochrome P450 3A4 in metabolism of medroxyprogesterone acetate[J].Clin Cancer Res，2000，6（8）：3297-3303.

[18]Gallos ID，Ganesan R，Gupta JK.Prediction of regression and relapse of endometrial hyperplasia with conservative therapy[J].Obstet Gynecol，2013，121（6）：1165-1171.

[19]Sletten ET，Arnes M，Lysa LM，et al.Significance of progesterone receptors（PR-A and PR-B） expression as predictors for relapse after successful therapy of endometrial hyperplasia：a retrospective cohort study[J].BJOG，2018.

收稿日期：2019-5-20;修回日期：2019-5-30

編輯/肖婷婷