顧均玉　趙虹　張晶　林錦仕　林曉瑞　貝金玲

【摘要】 目的：比較多回聲T2*加權(quán)序列與擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）鑒別慢性肝病病患纖維化階段的效力。方法：選取慢性肝病肝纖維化患者42例為試驗(yàn)組，24名健康成人志愿者為對(duì)照組。均進(jìn)行MRI檢查，比較肝纖維化各階段的肝T2*值與ADC值，分析T2*值和ADC值對(duì)S1～4期纖維化分期的診斷效果，以及T2*值和ADC值在預(yù)測(cè)纖維化0期患者出現(xiàn)纖維化1期或更高階段（≥S1），纖維化1期和以下患者出現(xiàn)2期或更高階段（≥S2），纖維化2期或以下患者出現(xiàn)3期或更高階段（≥S3）的效力。結(jié)果：每個(gè)纖維化階段的T2*值和ADC值在2～4期均有明顯的重疊，纖維化期和T2*及ADC值均呈顯著正相關(guān)（r=0.389、0.665，P<0.001），T2*值和ADC值在不同纖維化階段比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=19.904、28.954，P<0.001）;ROC分析顯示，T2*值和ADC值的AUC分別為0.814和0.762，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），且與ADC值比較，T2*值在區(qū)分≥S1、≥S2、≥S3時(shí)的AUC值均有更好的表現(xiàn)（P<0.05），另外在識(shí)別≥S1期時(shí)，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特異性為0.988、100%和89.7%。結(jié)論：多回聲呼吸控制T2*加權(quán)梯度回波序列對(duì)肝纖維化期的快速、無創(chuàng)和準(zhǔn)確評(píng)估有重要意義，可以作為一種技術(shù)用于判定抗病毒治療和監(jiān)測(cè)慢性肝炎患者的治療反應(yīng)，并替代部分患者的肝活檢。

【關(guān)鍵詞】 慢性肝炎; 纖維化; 肝臟; 多回聲T2*加權(quán)序列; 擴(kuò)散加權(quán)成像

【Abstract】 Objective：To compare the effectiveness of multiple echo T2* weighted sequence and diffusion weighted imaging（DWI）in differentiating fibrosis stage in chronic liver disease.Method：A total of 42 patients with chronic liver disease and liver fibrosis were selected as experimental group and 24 healthy adult volunteers as control group.They all underwent MRI examinations.The value of hepatic T2* and ADC in different stages of hepatic fibrosis were compared，the diagnostic effect of T2* and ADC values on stage S1-4 fibrosis were analyzed，and the effectiveness of T2* and ADC values in predicting patients with fibrosis stage 0 had stage 1 or higher（≥S1），patients with fibrosis stage 1 and below had stage 2 or higher（≥S2），patients with fibrosis stage 2 or below have stage 3 or higher（≥S3）.Result：The value of T2* and ADC in each stage of fibrosis overlapped significantly in 2-4 stages，and there was a significant positive correlation between the value of T2* and ADC in fibrosis stage（r=0.389，0.665，P<0.001），the T2* and ADC values at different stages of fibrosis were compared，the differences were statistically significant（H=19.904，28.954，P<0.001）.ROC analysis showed that the AUC values of T2* and ADC were 0.814 and 0.762 respectively，the difference was statistically significant（P<0.001），compared with ADC value，T2* value has better performance in AUC value when distinguishing between ≥S1，≥S2，≥S3（P<0.05），in addition，the AUC，sensitivity and specificity of T2* and ADC values were 0.988，100% and 89.7% for stage ≥S1.Conclusion：Multi-echo breath-controlled T2* weighted gradient echo sequence is important for rapid，non-invasive and accurate assessment of hepatic fibrosis.It can be used as a technique to determine antiviral therapy and monitor the response of patients with chronic hepatitis，and to replace liver biopsy in some patients.

【Key words】 Chronic hepatitis; Fibrosis; Liver; Multiple echo T2* weighted sequence; Diffusion weighted imaging

First-authors address：Zhuhai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.004

慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染患者發(fā)生肝纖維化和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較高，易導(dǎo)致終末期肝病和肝細(xì)胞癌。在慢性肝病患者中，準(zhǔn)確測(cè)定纖維化階段是評(píng)估治療需要和反應(yīng)的關(guān)鍵[1-2]。目前肝活檢是肝硬化診斷和分類的黃金標(biāo)準(zhǔn)。然而在實(shí)踐中，有限的取樣位置、出血和感染的可能性是肝臟活檢的主要缺點(diǎn)。因此，對(duì)肝硬化的誤診率會(huì)人為增加[3]。磁共振成像的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、無輻射、快速，此外磁共振的高空間分辨率也為軟組織的結(jié)構(gòu)提供更好的成像。肝纖維化會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖的細(xì)胞外聚集，從而限制水分子的擴(kuò)散，所以，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）可能對(duì)評(píng)估纖維化有所幫助。同時(shí)，肝纖維化的變化程度對(duì)肝臟的生物結(jié)構(gòu)有明顯的改變，這會(huì)反映在T2弛豫率上。對(duì)肝纖維化的臨床前模型使用核磁共振成像可以驗(yàn)證這點(diǎn)[4-8]。據(jù)筆者所知，目前還未有研究用多回聲T2加權(quán)序列MRI對(duì)慢性肝病患者的肝纖維化階段程度做分析，鑒于此本文主要探討使用量化的T2*值來評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化階段的潛力。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月-2015年12月本院收治的慢性肝病肝纖維化患者42例為試驗(yàn)組，另選取24名健康成人志愿者為對(duì)照組（S0期）。肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)：S0期，無纖維化;S1期，纖維化局限于門靜脈分支;S2級(jí)，門靜脈周的或門戶隔離，但有完整的血管關(guān)系;S3期，纖維化結(jié)構(gòu)扭曲，但無明顯肝硬化;S4期，可能或明確的肝硬化。納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)照組肝酶水平正常、抗HBV抗體陰性、HBsAg陰性，沒有相關(guān)的伴隨疾病，如心臟、肺、肝病或腫瘤，未服用任何藥物，每日飲酒量亦無超標(biāo)也沒有每天過量飲酒;試驗(yàn)組患者均已確診，肝活檢與MRI的間隔時(shí)間為3～10個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在MRI禁忌證;在MRI中檢測(cè)到呼吸運(yùn)動(dòng)偽影。研究組中40例經(jīng)肝臟活檢確診，2例經(jīng)手術(shù)結(jié)果或臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果確診，纖維化S1、S2、S3、S4期分別有20、11、6、5例（S4期患者的臨床Child-Pugh評(píng)分均>10分，其中3例進(jìn)行過肝活檢），病理標(biāo)本均經(jīng)由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的組織病理學(xué)家采用Scheuer分類系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分[9]。研究方案得到了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象均在書面同意接受核磁共振檢查。

1.2 檢查方法 研究對(duì)象均行MRI檢查，均使用同一臺(tái)1.5-T8通道的MRI掃描儀（信號(hào)HDxGE）。

研究對(duì)象均以仰臥位進(jìn)行檢查，并經(jīng)歷了1次例行肝方案，包括以下的屏氣序列：冠狀T2加權(quán)使用FIESTA序列，脂肪飽和橫向快速旋轉(zhuǎn)回聲T2加權(quán)序列，橫向T1加權(quán)梯度回波同相及異象，橫向脂肪飽3D T1加權(quán)梯度回波平掃和對(duì)比度增強(qiáng)采集（動(dòng)脈、門戶靜脈、和平衡增強(qiáng)相）。所有DWI都使用帶集成并行成像技術(shù)的自旋回波平面成像序列。參數(shù)：TR/TE=6 667/68.2 ms，帶寬1 446 Hz/像素，矩陣128×130，截面厚度6 mm，差距2 mm，鏡頭視角42 cm，用于獲得表觀擴(kuò)散系數(shù)值（ADC）的b值為600 s/mm2。于T2加權(quán)成像中，在對(duì)比注射前演繹了軸向梯度回波屏息多回聲T2*序列，參數(shù)如下：TR/TE=150/2.2、5.8、9.5、13.1、16.7、20.3、24、27.6 ms，翻轉(zhuǎn)角度20°，切片厚度6 mm，間隙2 mm，矩陣160×160，視野420×420 mm，獲得的信號(hào)數(shù)為1，帶寬31 Hz/像素，采集時(shí)間13 s。讀者無法看見研究對(duì)象的臨床和組織病理學(xué)結(jié)果。商用成像軟件（4.4 ADW）通過計(jì)算信號(hào)強(qiáng)度的平均值來計(jì)算在T2*和ADC圖上的T2*值和ADC值。在對(duì)傳統(tǒng)MR圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，將4個(gè)感興趣的區(qū)域（ROIs）放置于肝實(shí)質(zhì)右葉的中肝（中門靜脈水平）T2*和ADC圖上，以測(cè)量每個(gè)切片肝段的信號(hào)強(qiáng)度。ROIs測(cè)量覆蓋149～151 mm2。每個(gè)患者的4個(gè)ROIs的T2*值和ADC值均為平均值。每個(gè)患者的T2*值和ADC值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差均被記下并被用來做統(tǒng)計(jì)分析。由于鄰近肺的空氣易受磁敏感性偽影的影響，離肝緣更近的軸向切片被排除在外，以避免肝臟內(nèi)的膽管和大血管運(yùn)動(dòng)偽像，包括心臟和主動(dòng)脈的脈動(dòng)運(yùn)動(dòng)偽差以及肝的中央血管區(qū)域。

1.3 觀察指標(biāo) 比較肝纖維化各階段的肝T2*值與ADC值，分析T2*值和ADC值對(duì)S1～4期纖維化分期的診斷效果，分析T2*值和ADC值在預(yù)測(cè)纖維化0期患者出現(xiàn)纖維化1期或更高階段（≥S1），纖維化1期和以下患者出現(xiàn)2期或更高階段（≥S2），纖維化2期或以下患者出現(xiàn)3期或更高階段（≥S3）的效力。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件（MedCalc Softwar）對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分布和偏態(tài)檢查，T2*值和ADC值為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，故其相關(guān)性采用斯皮爾曼等級(jí)（Spearman）秩相關(guān)系數(shù)非參數(shù)法，T2*值和ADC值在不同纖維化階段檢測(cè)采用kruskal-Wallis H檢驗(yàn);構(gòu)建接受者操作特性曲線（ROC），計(jì)算曲線下面積（AUC），在靈敏性和特異性的交切上選擇最優(yōu)截?cái)嘀?，用非參?shù)檢驗(yàn)對(duì)用來預(yù)測(cè)纖維化期的肝臟ADC值和T2*值的AUC進(jìn)行等量對(duì)比，使用非參數(shù)Wilcoxon測(cè)試對(duì)ADC值和T2*值進(jìn)行配對(duì)比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 試驗(yàn)組男22例，女20例;平均年齡（40.75±10.92）歲。對(duì)照組男14名，女10名;平均年齡（40.69±10.58）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 肝纖維化各階段的肝T2*值與ADC值比較 每個(gè)纖維化階段的T2*值和ADC值在2～4期均有明顯的重疊;纖維化期和T2*及ADC值均呈顯著正相關(guān)（r=0.389、0.665，P<0.001）;T2*值和ADC值在不同纖維化階段比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=19.904、28.954，P<0.001）。見圖1、2。

2.3 T2*值和ADC值對(duì)S1～4期纖維化分期的診斷效果 ROC分析顯示，T2*值和ADC值的AUC分別為0.814和0.762，與ADC值相比，T2*值在預(yù)測(cè)纖維化階段的能力較為顯著（Z=-6.846，P<0.001）。見圖3。

2.4 肝臟T2*值和ADC值的敏感、特異性分析 ROC分析顯示，與ADC值比較，T2*值在區(qū)分≥S1、≥S2、≥S3時(shí)的AUC值均有更好的表現(xiàn)（P<0.05）;另外在識(shí)別≥S1期時(shí)，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特異性為0.988、100%和89.7%。見表1。

3 討論

在慢性肝病的評(píng)估中，核磁共振已成為一種越來越重要的影像技術(shù)。然而，傳統(tǒng)的核磁共振在評(píng)估慢性肝炎的疾病活動(dòng)方面作用有限。通過使用核磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）計(jì)算ADC，水?dāng)U散得以量化。DWI給慢性病毒性肝炎患者的肝纖維化和肝硬化的評(píng)估帶來了希望。一些研究者推薦了ADC截?cái)嘀?，用來區(qū)分正常和較低的纖維化階段和中晚期纖維化和肝硬化[5-6，10-16]。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的ADC值低于非肝硬化患者或健康志愿者的ADC值[5-7，17]，此外，一些研究還評(píng)估了ADC值在評(píng)估纖維化中期階段的有效性[15]。本研究與先前的研究保持一致，在本研究中，通過比對(duì)DWI的ADC值，肝組織纖維化≥S2、≥S3顯示敏感性為78.9%和78.9%，特異性為86.3%和83.8%。

由于磁場(chǎng)不均勻會(huì)引起橫向弛豫，T2*弛豫只能通過梯度回聲（GRE）成像來觀察。T2*弛豫是與GRE序列圖像對(duì)比的主要決定因素之一，是許多MR應(yīng)用的基礎(chǔ)。不同組織和材料之間的不同易感性造成了磁場(chǎng)不均勻，使得T2*弛豫速度加快，導(dǎo)致GRE圖像信號(hào)強(qiáng)度降低[18]。肝纖維化幾乎是所有慢性肝損傷的一種非特異性反映，并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如膠原）過度積累。肝纖維化的變化程度對(duì)肝臟的生物結(jié)構(gòu)有明顯的改變，T2弛豫率也可能會(huì)有所反映。在肝纖維化早期，肝組織有缺氧和微循環(huán)障礙，隨著纖維化的發(fā)展，肝動(dòng)脈緩沖減少，而微循環(huán)障礙逐漸增加，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的血氧含量明顯減少，并改變了局部T2*。本文研究了肝纖維化對(duì)擴(kuò)散速率和T2*值的影響，在肝纖維化階段，局部磁化率的變化逐漸顯著。肝組織MRI信號(hào)發(fā)生了相應(yīng)的變化。因此，可以通過測(cè)量肝組織的平均T2*值和ADC值來預(yù)測(cè)肝纖維化，并對(duì)檢測(cè)慢性病毒性肝炎患者肝纖維化階段的T2*值和ADC值的診斷性能進(jìn)行評(píng)估和比較。本研究發(fā)現(xiàn)，在使用組織病理學(xué)作為參考標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，T2*值相比于ADC值評(píng)估纖維化嚴(yán)重程度的能力更高。

明確區(qū)分纖維化階段是至關(guān)重要的，因?yàn)?，根?jù)美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)的研究，只有觀測(cè)到病患為實(shí)質(zhì)纖維化（≥S2）時(shí)，患者才可以接受抗病毒治療。對(duì)于3期或更高階段的纖維化的高精度識(shí)別也很重要，因?yàn)橥砥诟卫w維化或肝硬化的患者應(yīng)篩查門脈高壓和肝細(xì)胞癌[2]。本研究顯示患者從S0～S4的T2*值和ADC值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;用ROC來分析纖維化S1～S4期，其T2*值比ADC值顯示出了更強(qiáng)的診斷能力（P<0.05），提示與ADC值相比，T2*值預(yù)測(cè)纖維化階段的能力明顯更高。而且本研究ROC分析顯示，與ADC值比較，T2*值在區(qū)分≥S1、≥S2、≥S3時(shí)的AUC值均有更好的表現(xiàn)（P<0.05），在識(shí)別≥S1期時(shí)，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特異性為0.988、100%和89.7%。

筆者發(fā)現(xiàn)，每個(gè)纖維化階段的T2*值和ADC值在2～4期均有明顯的重疊，對(duì)比ADC值，T2*值預(yù)測(cè)肝纖維化具有更高的診斷效率，能更好地區(qū)分纖維化和無纖維化，且在S1～3期的截?cái)嘀涤懈黠@的優(yōu)勢(shì)。筆者認(rèn)為T2*成像的方法掃描時(shí)間更短，患者的依從性也較好，故可列入臨床常規(guī)序列，并可進(jìn)一步改善磁共振成像，用于肝纖維化的數(shù)量階段診斷。作為一種描述肝組織特點(diǎn)的數(shù)量化且無創(chuàng)的技術(shù)，其有潛力進(jìn)行安全縱向評(píng)估且能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展和退化和/或?qū)χ委煹姆磻?yīng)，而不需要重復(fù)進(jìn)行肝活檢。這在過去是不可能的，并為用于肝代謝疾病的新治療策略的研究和臨床應(yīng)用開辟了許多可能性。但這項(xiàng)研究有一些潛在的局限性，首先，S3、S4期的小樣本量可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差;其次，本研究沒有評(píng)估脂肪變性、鐵超載和肝組織炎癥的影響;第三，筆者在進(jìn)行MRI時(shí)納入了近10個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過活檢的受試者，纖維化階段在活檢和成像分析期間有可能發(fā)生改變，這也會(huì)影響研究結(jié)果。

綜上所述，肝纖維化是動(dòng)態(tài)的，且經(jīng)過早期和個(gè)性化治療，其有潛力成為可逆過程，本文初步研究表明，多回聲呼吸控制T2加權(quán)梯度回波序列對(duì)于快速、非侵入性和準(zhǔn)確的肝纖維化階段的評(píng)估非常有用，并且可以很容易地被納入常規(guī)的MRI方案中，可以作為一種技術(shù)用于判定抗病毒治療和監(jiān)測(cè)慢性肝炎患者的治療反應(yīng)，并有潛力替代部分患者的肝活檢。

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（收稿日期：2018-11-23） （本文編輯：董悅）