張強，彭金芝，李權(quán)△，王少軍

先天性無鼻畸形（congenital arhinia）是一種非常罕見的胎兒畸形，從1931年Blair等［1］首次報道1例無鼻畸形至今，文獻報道病例不足50例［2］。先天性無鼻畸形的病因至今未明，可能與遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)［3］。其發(fā)病機制不清，可能與中、外側(cè)鼻突發(fā)育不全、鼻腔內(nèi)突融合過早等理論有關(guān)［4-5］。先天性無鼻畸形常合并其他器官畸形［2-3］，對圍生兒結(jié)局存在不同程度的影響，分娩時需有一個熟練的新生兒復(fù)蘇團隊在場［2］。大多數(shù)無鼻畸形的胎兒出生后能正常生活，而新生兒護理及喂養(yǎng)格外重要。目前，無鼻畸形的治療仍以外科手術(shù)為主，且需要多學(xué)科協(xié)助。然而，因該畸形極為罕見，尚無現(xiàn)成可循的診療指南，故在手術(shù)是否分期進行、手術(shù)時機選擇及重建技術(shù)等方面尚存爭議［6］。干細胞治療可能為患者及其家庭帶來新的希冀。本文報告我院收治的1例胎兒先天性無鼻畸形，系單純性無鼻畸形，本可繼續(xù)妊娠及進一步治療，但孕婦及家屬最終選擇放棄胎兒，并要求實施引產(chǎn)。

1 病例報告

孕婦 41歲。主因妊娠29周，超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒畸形3 d，于2017年3月29日就診于我科。3 d前孕婦于我院門診常規(guī)產(chǎn)檢，行超聲檢查提示胎兒面部聲像改變：無鼻畸形。建議耳鼻喉科及整形外科門診咨詢。孕婦及家屬經(jīng)過咨詢及多方面考慮后，最終決定放棄胎兒并要求實施引產(chǎn)，遂入住我科。孕婦平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)（last menstrual period，LMP）為2016年9月6日，預(yù)產(chǎn)期（expected date of childbirth，EDC）為2017年6月13日。停經(jīng)30+d自測尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin hCG）陽性，停經(jīng)40+d在當?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查確診為“宮內(nèi)早孕”。無明顯早孕反應(yīng)。孕4+個月感胎動并持續(xù)至今，伴腹部逐漸膨隆。妊娠早、中期未行系統(tǒng)超聲檢查；孕中期行無創(chuàng)DNA檢測示21-三體、18-三體及13-三體均為低風(fēng)險。孕期無毒物及放射線接觸史，無藥物濫用史。既往史：平時身體健康。生育史：G5P1，11年前自然分娩一女嬰，現(xiàn)體健；曾自然流產(chǎn)1次，藥物流產(chǎn)2次。家族史：家庭成員體健，無遺傳病家族史。入院查體：體溫36.8℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血壓104/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，頭顱五官無畸形，心肺無異常，腹部膨隆。產(chǎn)科檢查：宮高23 cm，腹圍90 cm，枕左前位，胎心148次/min；陰道檢查：宮頸管長約3 cm，宮口未開，先露頭，棘上3 cm，胎膜未破。輔助檢查：超聲檢查（2017-03-26，Ⅲ級）示：胎兒雙頂徑72 mm，頭圍257 mm，腹圍225 mm，股骨長度54 mm，羊水指數(shù)256 mm；胎兒面部檢查：雙側(cè)眼球可顯示，兩側(cè)對稱，眼球略凸，眼距19 mm；未見雙側(cè)鼻孔，顏面正中矢狀切面未顯示鼻部回聲；雙唇皮膚回聲未見連續(xù)性中斷；胎兒臍帶檢查：胎兒膀胱水平橫切面彩色多普勒血流顯像在膀胱兩側(cè)僅顯示右側(cè)臍動脈，左側(cè)臍動脈缺如，臍帶游離段橫切面上僅顯示1條臍動脈和1條臍靜脈，呈“呂”字形；胎兒顱腦、心臟、雙肺、腹部、脊柱、四肢及胎盤檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。入院診斷：（1）胎兒先天性無鼻畸形。（2）單臍動脈。（3）羊水過多。（4）G5P129+1周妊娠待產(chǎn)。（5）枕左前位。入院后查血、尿及大便常規(guī)結(jié)果無異常，查凝血功能、血生化及術(shù)前五項結(jié)果無異常，心電圖正常。經(jīng)綜合評估，無羊膜腔穿刺及注射依沙吖啶的禁忌證，故于2017年3月30日16：05在B超引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺術(shù)及羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶100 mg引產(chǎn)。于2017年4月1日2：30開始出現(xiàn)規(guī)律宮縮，9：50經(jīng)陰道分娩一死女嬰，羊水量2 700 mL。分娩后檢查：死嬰無鼻翼、鼻尖、鼻孔、鼻骨等正常外鼻結(jié)構(gòu)（圖1箭頭示），頭顱大小無異常，其余外觀未見異常；臍帶橫斷面僅見1條動脈及1條靜脈。產(chǎn)后取死嬰臀部肌肉行染色體檢測，結(jié)果無異常。產(chǎn)婦恢復(fù)好，產(chǎn)后1 d出院。

2 討論

2.1 先天性無鼻畸形概述 先天性無鼻畸形是一種極為罕見的胎兒顏面部畸形，表現(xiàn)為先天性鼻缺如。根據(jù)文獻報道，全球多個國家和地區(qū)均有發(fā)病，無明顯地域聚集性［3］。除Cesaretti等［7］報道姐弟倆均發(fā)生先天性無鼻畸形外，尚無更多家族聚集性報道。先天性無鼻畸形常伴有其他臟器的畸形，如眼部畸形［8］、獨眼畸形［9］、唇腭裂［8，10］等。在全前腦無裂畸形胎兒中常合并無鼻畸形［11-12］。Hunter等［13］研究發(fā)現(xiàn)先天性無鼻畸形的胎兒出生后，男嬰可導(dǎo)致無精癥，女嬰可出現(xiàn)青春期延遲，甚至導(dǎo)致不孕，這是因為先天性促性腺激素低性腺發(fā)育癥（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）與無鼻畸形相關(guān)，因此鼻部發(fā)育異?？勺鳛镃HH的早期診斷線索，尤其是女性患者。先天性無鼻畸形可能還與某些染色體異常有關(guān)，Sato等［14］報道1例無鼻畸形可能與染色體異位t（3；12）（q13.2；p11.2）有關(guān)。本例先天性無鼻畸形胎兒，經(jīng)過檢查，尚未發(fā)現(xiàn)其他器官畸形及染色體異常，屬單純先天性無鼻畸形，更是罕見。

Fig.1 Facial front and side photographs of fetus圖1 胎兒面部正面和側(cè)面照片

2.2 先天性無鼻畸形病因及發(fā)病機制 先天性無鼻畸形的病因不明，可能與孕婦高齡、環(huán)境、藥物、理化、遺傳等因素有關(guān)［3，7，14］。鼻的發(fā)生開始于胚胎第4周，在原口上方鼻額突下緣兩側(cè)各形成1對鼻基板。鼻基板發(fā)育成鼻窩，鼻窩逐漸加深，內(nèi)、外兩側(cè)隆起分別稱為內(nèi)側(cè)鼻突及外側(cè)鼻突。內(nèi)、外側(cè)鼻突逐漸生長發(fā)育并相互融合形成外鼻。若受遺傳、環(huán)境等因素的影響，鼻額突發(fā)育不全，則可導(dǎo)致無鼻畸形［12，15］。迄今，先天性無鼻畸形的發(fā)病機制尚不清楚，推測可能與中、外側(cè)鼻突發(fā)育不全、鼻腔內(nèi)突融合過早等理論有關(guān)［4-5］。本例孕期無藥物濫用史及其他高危因素，無創(chuàng)DNA檢查為低風(fēng)險，胎兒染色體檢測無異常，考慮可能與孕婦高齡有關(guān)。

2.3 先天性無鼻畸形診斷

2.3.1 超聲檢查 超聲檢查（包括二維超聲、三維超聲及彩色多普勒超聲檢查）是婦產(chǎn)科重要的影像學(xué)檢查方法［9，12，16］，孕期在監(jiān)測胎兒生長發(fā)育、排畸篩查等方面起著重要作用。根據(jù)胎兒發(fā)育特征，妊娠8周末，就能分辨出面部結(jié)構(gòu)；孕12周末，胎兒鼻的解剖結(jié)構(gòu)已完全建立［12，16］。故在早孕期（12～13+6周）即可通過超聲對胎兒面部結(jié)構(gòu)進行篩查。此時超聲可在正中矢狀切面及鼻后三角冠狀切面上觀察到胎兒鼻孔、鼻尖、鼻骨等外鼻結(jié)構(gòu)，若未顯示鼻尖、鼻孔、鼻骨等回聲，可考慮無鼻畸形［12，15］。有條件者可進行三維成像［9，12，17］，可立體地了解胎兒面部結(jié)構(gòu)，以提高診斷準確性，減少漏診及誤診。因無鼻畸形常合并其他器官畸形，故超聲檢查發(fā)現(xiàn)無鼻畸形時，需仔細檢查胎兒其他臟器，尤其是顱腦結(jié)構(gòu)，以排除嚴重的全前腦無裂等畸形［11-12］。本例在入院前3 d行系統(tǒng)超聲檢查時未見雙側(cè)鼻孔，顏面正中矢狀切面未顯示鼻部回聲，顱腦及其他臟器檢查未見異常。

2.3.2 MRI檢查 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查是通過原子核在磁場內(nèi)共振所產(chǎn)生的信號經(jīng)重建后獲得圖像，對軟組織分辨率較高，可觀察胎兒外鼻、鼻道、鼻孔、鼻骨、鼻竇等結(jié)構(gòu)是否缺如，尤其對懷疑胎兒顱腦發(fā)育或其他臟器畸形者，通過MRI檢查，對診斷幫助較大［16，18-19］。

2.3.3 胎兒鏡檢查 若孕周處于16～26周，可行胎兒鏡檢查。胎兒鏡檢查不但可在直視下觀察胎兒外鼻、鼻孔等結(jié)構(gòu)，還可在鏡下獲取臍血、胎兒組織進行產(chǎn)前診斷［16］。

2.3.4 胎兒出生后檢查 胎兒出生后查體見不到外鼻、鼻孔等正常結(jié)構(gòu)，即可作出診斷。此外，還可行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）［19］了解鼻骨、鼻竇及顱腦等結(jié)構(gòu)是否異常，輔以診斷。本例實施引產(chǎn)術(shù)，胎兒娩出后查體未見鼻翼、鼻尖、鼻骨、鼻孔等正常外鼻結(jié)構(gòu)，其余外觀未見明顯異常。

2.4 鑒別診斷 先天性無鼻畸形常與其他臟器異常同時存在，甚至是其他畸形在顏面部的表現(xiàn)。故一旦診斷該畸形，則需同時對其他臟器進行仔細檢查，以作鑒別。

2.5 先天性無鼻畸形治療

2.5.1 孕期及分娩期管理 對于胎兒先天性無鼻畸形，孕期尚無很好的治療方法和管理建議，但分娩需選擇在三級綜合及以上醫(yī)療機構(gòu)進行［3］。分娩時需要一個熟練的新生兒復(fù)蘇團隊在場，必要時就地行氣管切開術(shù)，以減少新生兒近期及遠期并發(fā)癥的發(fā)生［2，20］。先天性無鼻畸形并非剖宮產(chǎn)指征，分娩方式應(yīng)視孕婦具體情況而定。根據(jù)文獻報道，除了少數(shù)病例出生后不久死亡及2017年《人人健康》第15期轉(zhuǎn)載英國《每日郵報》報道的1例無鼻“小戰(zhàn)士”（伊萊?湯普森）2歲死亡外，大多數(shù)病例能正常生活。因此，對于先天性無鼻畸形的胎兒，若未合并其他嚴重致死性畸形，并非引產(chǎn)指征，可期待出生后進一步治療。但必須充分告知孕婦及家屬，新生兒出生后可能發(fā)生生殖系統(tǒng)發(fā)育不良［8，13］、肌營養(yǎng)不良癥［8，21］等并發(fā)癥。本例先天性無鼻畸形胎兒，其父母最終選擇放棄胎兒，并要求實施引產(chǎn)。

2.5.2 新生兒管理 新生兒在出生3周之內(nèi)，通常只會用鼻呼吸，以后逐漸學(xué)會用口呼吸［15］。因先天性無鼻畸形的新生兒出生后無鼻腔，只能通過口腔進行呼吸，這給喂養(yǎng)及護理帶來極大的困難［22］。母乳喂養(yǎng)或使用奶瓶喂養(yǎng)均可能因機械性因素而導(dǎo)致呼吸困難甚至窒息死亡，故選用小湯匙、滴管或鼻飼管喂養(yǎng)，在一定程度上可改善因進食引起的呼吸困難，必要時需建立口咽氣道［3，5，22］。此外，喂養(yǎng)時容易發(fā)生嗆咳、吸入性肺炎等并發(fā)癥。因此，嫻熟的護理技巧和正確的喂養(yǎng)方法顯得特別重要。

2.5.3 外科手術(shù)治療 先天性無鼻畸形外科手術(shù)相當復(fù)雜，風(fēng)險較高，難度較大，需要在兒科、耳鼻喉科、麻醉科、整形外科等多學(xué)科通力合作下進行［2-3］。手術(shù)既要考慮到鼻的功能性，又要不失美觀性。因鼻的發(fā)育在嬰兒期尚未完成，直到青春期后才發(fā)育到它的遺傳性大小和形狀［15］，故外鼻的重建最好在青春期進行。若過早進行重建，則可能因重建的外鼻生長與面部其他器官發(fā)育不同步、皮膚萎縮［6］，從而影響重建效果及美觀。但先天性無鼻畸形或多或少會給患兒及其家庭造成心理影響，因此，外鼻重建最早可提前到4～5歲［3，5］甚至更早［6］進行，也可在青春期前或青春期采用人造鼻（假體鼻）治療［23］，青春期后再行外鼻重建。先天性無鼻畸形的外科手術(shù)治療通常分兩期進行，一期先行上頜骨貫通達咽部，并植皮成腔；二期再行皮瓣造鼻術(shù)［15］。Feledy等［24］報道采取外鼻重建后進行成骨垂直牽張，以獲取更多的骨骼和軟組織，以改善面部比例，從而達到美觀效果并有利于二期手術(shù)處理。此外，也有文獻報道采取同步手術(shù)獲得良好效果的案例。

2.5.4 干細胞治療 干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞。其通過在體外進行分離、培養(yǎng)、誘導(dǎo)分化等處理，可分化為多種細胞和器官［25］。隨著干細胞工程技術(shù)和再生醫(yī)學(xué)的深入研究，有望通過計算機三維掃描按照面部比例打印外鼻模型［26］，再應(yīng)用干細胞及再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，根據(jù)“三維”模型進行培養(yǎng)和誘導(dǎo)分化與之匹配的外鼻［27］，最后通過器官移植技術(shù)，重建外鼻。