序貫和同步曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類方案對人表皮生長因子受體-2陽性乳腺癌患者新輔助化療效果及安全性的影響

劉志

（河南省許昌市中心醫(yī)院 腫瘤科，河南 許昌 461000）

序貫和同步曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類方案對人表皮生長因子受體-2 曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類抗腫瘤藥物新輔助化療目前已成為HER-2 陽性乳腺癌患者綜合治療重要組成部分，且該方案在提高手術(shù)根治切除效果和提高遠期生存率方面優(yōu)勢明顯；但曲妥珠單抗與蒽環(huán)類同步應(yīng)用可能增加相關(guān)不良反應(yīng)特別是心臟毒性水平，導(dǎo)致患者耐受性下降［1］，但序貫方案應(yīng)用能否在提高安全性同時保證更佳新輔助化療受益仍存在較大爭議。本文旨在探討序貫和同步曲妥珠單抗和蒽環(huán)類方案對人表皮生長因子受體-2 （human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）陽性乳腺癌患者新輔助化療療效及安全性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2013年 3月至 2016年 3月收治的HER-2 陽性乳腺癌患者共110 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范：2011版》乳腺癌診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)［2］；②經(jīng)免疫組化（immunohistochemistry,IHC） 和 熒 光 原 位 雜 交（fluorescencein situhybridization,FISH）證實HER-2 過表達；③具有可測量病灶；④年齡18～75 歲；⑤方案經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)（XJ201202），且患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過曲妥珠單抗及放化療方案治療；②存在遠處轉(zhuǎn)移；③左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）＜50%；④合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。入選患者以隨機數(shù)字表法分為序貫組和同期組，每組各55 例；序貫組患者年齡33～69 歲，平均（55.63±7.06）歲；基線卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status,KPS）評分 73～92 分，平均基線KPS 評分為（87.33±5.80）分，根據(jù)TNM 臨床分期劃分，II 期17 例，III 期38 例；同期組患者年齡 34～67 歲，平均（54.98±6.90）歲；基線KPS評 分 75～90 分 ， 平 均 基 線 KPS 評 分 為（87.09±5.74）分，根據(jù)TNM 臨床分期劃分，II 期19 例，III 期36 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

序貫組患者術(shù)前給予曲妥珠單抗+蒽環(huán)類序貫聯(lián)合新輔助化療，包括：①注射用曲妥珠單抗首劑量4 mg/kg，繼而每3 周給予2 mg/kg；②鹽酸表柔比星注射液75 mg/m2，一日1 次，每3 周為一療程；③注射用鹽酸吡柔比星55 mg/m2，一日1 次，每3 周為一療程；④多西他賽注射液75 mg/ m2，一日1 次，每3 周為一療程；連用4 周期后停用蒽環(huán)類藥物，繼續(xù)給予多西他賽（75 mg/m2）+曲妥珠單抗（2 mg/kg），以每3 周為一療程，再行2～4 療程；同期組患者給予曲妥珠單抗+蒽環(huán)類同步聯(lián)合新輔助化療，即表柔比星（60 mg/m2）+多西他賽（60 mg/m2），均以3 周為一療程；曲妥珠單抗首劑量為4 mg/kg，后8 周給予2 mg/kg，藥物生產(chǎn)廠家、國藥準(zhǔn)字及規(guī)格同序貫組。兩組患者在新輔助化療后均行乳腺改良根治術(shù)或保乳手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效評價指標(biāo)包括臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率［2］；其中完全緩解是指目標(biāo)病灶消失；客觀緩解是指目標(biāo)病灶長徑減少30%以上或消失；②血管內(nèi)皮生長因子和乳腺組織凋亡分子檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法；③采用德國Siemens 公司生產(chǎn)Acuson S2000 型超聲診斷儀對LVEF 水平進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

序貫組患者臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率分別為 72.73% （40/55），83.64%（46/55），41.82%（23/55）；同期組患者臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率分別為89.09% （49/55）， 94.55% （52/55），54.55%（30/55）；同期組患者臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率均顯著高于序貫組（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子水平比較

同期組患者治療后血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） A、VEGFB 及VEGFC 水平均顯著低于序貫組、治療前（均P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較

同期組患者治療后胱天蛋白酶3（Caspase-3）、捕獲受體 3 （decoy receptor-3,DcR3）、存活素（Survivin）水平均顯著低于序貫組、治療前（均P＜0.05）。見表2。

表1 兩組治療前后血管內(nèi)皮生長因子水平比較 （±s,pg/ml）

表1 兩組治療前后血管內(nèi)皮生長因子水平比較 （±s,pg/ml）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

組別序貫組同期組t值P值治療后146.60±16.56?84.09±10.38?3.26 0.006例數(shù)55 55 VEGFA治療前217.26±35.09 215.78±34.72 1.02 0.735治療后167.29±23.42?82.63±13.19?3.04 0.011 VEGFB治療前303.47±33.09 305.70±34.11 0.78 0.821治療后245.35±27.06?151.21±20.03?2.77 0.027 VEGFC治療前216.23±22.90 214.90±22.43 0.80 0.814

表2 兩組治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較 （±s,pg/ml）

表2 兩組治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較 （±s,pg/ml）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

組別序貫組同期組t值P值治療后93.41±17.05?70.16±12.23?3.09 0.007例數(shù)55 55 Caspase-3治療前115.47±19.61 116.30±19.86 1.10 0.703治療后103.51±14.15?75.24±10.40?3.45 0.000 DcR3治療前109.50±18.17 108.93±17.90 0.83 0.798治療后81.93±14.75?69.31±10.17?2.84 0.023 Survivin治療前116.47±25.76 117.33±25.98 0.83 0.751

2.4 兩組患者治療前后LVEF水平比較

序貫組患者治療前后LVEF 水平分別為（64.82±4.87）%，（65.36±5.42）%；同期組患者治療前后 LVEF 水平分別為（65.30±4.94）%，（64.79±5.36）%；兩組患者治療前后LVEF 水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

曲妥珠單抗與蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)用治療HER-2陽性乳腺癌可進一步提高無病生存期，延長生存時間，效果優(yōu)于單用曲妥珠單抗；但兩者同步應(yīng)用可能誘發(fā)嚴重心臟毒性（III、IV 級），使部分患者無法耐受［2］；在此情況下采用何種方式完成曲妥珠單抗和與蒽環(huán)類聯(lián)合用藥已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點和難點。

本次研究結(jié)果中，同期組患者完全緩解率和客觀緩解率均顯著高于序貫組（P＜0.05），提示曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步新輔助化療方案用于HER-2 陽性乳腺癌患者有助于促進腫瘤消退，控制病情進展，效果較序貫方案具有優(yōu)勢，與以往報道基本一致［3］；同時同期組患者治療后VEGFA、VEGFB 及VEGFC 水平均顯著低于序貫組、治療前（P＜0.05）；同期組患者治療后Caspase-3、DcR3 及Survivin 水平均顯著低于序貫組、治療前（P＜0.05），證實曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步新輔助化療在降低HER-2 陽性乳腺癌患者血管新生因子和乳腺組織凋亡分子水平方面優(yōu)勢明顯，筆者認為這可能是該方案具有更佳臨床療效關(guān)鍵機制所在。VEGF 屬于目前已知促血管新生能力最強的細胞因子，可通過與相應(yīng)受體結(jié)合激活信號通路，加快血管內(nèi)皮細胞遷移增殖進程，從而導(dǎo)致新生血管形成［4］；其水平可在一定程度上反映惡性腫瘤增殖速率；部分臨床研究證實，惡性腫瘤患者血清VEGF 水平異常上升可作為臨床治療失敗或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移重要危險因素之一［5］。大量基礎(chǔ)及臨床研究證實，乳腺組織凋亡分子表達異常是導(dǎo)致腫瘤病情進展重要始動因素之一；其中Caspase-3 是調(diào)節(jié)細胞凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)核心細胞因子之一，異常高表達狀態(tài)能夠加快腫瘤細胞增殖進程［6］。DcR3 是一類腫瘤壞死因子受體，其表達增加能夠與對應(yīng)受體結(jié)合拮抗細胞凋亡；而Survivin 主要作用機制為抑制死亡受體活性，降低細胞凋亡速率；超過90%乳腺癌患者體內(nèi)存在Survivin 過度表達現(xiàn)象［7］。

以往對于曲妥珠單抗和蒽環(huán)類化療患者心臟功能多單純采用LVEF 進行評估，但在短時間內(nèi)往往難以觀察到顯著改變；本次研究結(jié)果中，兩組患者治療前后LVEF 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明依賴LVEF 難以敏感準(zhǔn)確評估曲妥珠單抗和蒽環(huán)類化療藥物對于心臟功能影響。筆者在研究中加入心肌肌鈣蛋白I （cardiac troponin I，cTnI） 和 N-末端腦鈉肽前體 （N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）兩指標(biāo)輔助進行心臟功能損傷水平評價，兩組患者治療后cTnI 和NT-proBNP 水平均顯著高于治療前（P＜0.05）；但兩組患者治療后 cTnI 和 NT-proBNP水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示同步和序貫化療方案均可導(dǎo)致HER-2 陽性乳腺癌心臟毒性，但同步新輔助化療心臟毒性程度并未見明顯加重。流行病學(xué)報道顯示［8］，曲妥珠單抗心臟毒性出現(xiàn)比率約為2%～10%，而與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用后這一比率可上升4%～6%；患者以胸悶、心慌及呼吸困難為主要癥狀，嚴重者出現(xiàn)LVEF嚴重下降甚至充血性心力衰竭；本研究患者中僅5 例出現(xiàn)短暫性LVEF 下降，其中序貫組2 例，同期組3 例，但均未因此中斷化療；而國外學(xué)者報道顯示［9］，通過對心臟功能進行嚴密監(jiān)測可有效控制以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)藥物方案應(yīng)用后心臟毒性。同時兩組患者紅細胞減少、血小板減少、白細胞減少、惡心嘔吐、肝功能損傷及腎功能損傷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明兩種新輔助化療方案應(yīng)用安全性接近，均為導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)，與既往研究結(jié)論相符［10］。

綜上所述，曲妥珠單抗+蒽環(huán)類同步聯(lián)合新輔助化療方案治療HER-2 陽性乳腺癌可有效控制病情進展，下調(diào)血清血管新生因子和乳腺組織凋亡分子，且未加重心臟毒性。