譚麗娟　徐沛演　廖小明

【摘要】 目的：探討氯霉素對(duì)恙蟲(chóng)病患者的有效性及血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、粒細(xì)胞-集落刺激因子（G-CSF）的影響。方法：選取2017年5月-2018年7月本院收治的恙蟲(chóng)病患者82例，依據(jù)治療方式將患者分為對(duì)照組和研究組，各41例。對(duì)照組應(yīng)用多西環(huán)素治療，研究組應(yīng)用氯霉素治療。觀察比較治療后各項(xiàng)臨床相關(guān)癥狀的平均緩解時(shí)間，兩組治療過(guò)程中發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)的情況，復(fù)發(fā)情況，治療前后血清中的相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平變化。結(jié)果：治療后，研究組平均肝損害恢復(fù)時(shí)間、平均退熱時(shí)間、平均結(jié)痂消失時(shí)間及平均淋巴腫大消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P<0.05）;兩組相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但是研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。研究組IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：給予恙蟲(chóng)病患者氯霉素進(jìn)行治療，可顯著縮短患者相關(guān)臨床癥狀的平均緩解時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)還能有效降低患者體內(nèi)IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平。

【關(guān)鍵詞】 恙蟲(chóng)病; 多西環(huán)素; 氯霉素; 白細(xì)胞介素-6; 腫瘤壞死因子-α; 粒細(xì)胞-集落刺激因子

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy of Chloramphenicol on patients with tsutsugamushi disease and its effect on serum interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α）and granulocyte-colony stimulating factor（G-CSF）.Method：82 patients with tsutsugamushi disease admitted in our hospital from May 2017 to July 2018 were selected，they were divided into the control group and study group，according to the treatment method，41 cases in each group.The control group was treated with Doxycycline and the study group was treated with Chloramphenicol.The average remission time of each clinical related symptom after treatment，the incidence and recurrence of related adverse reactions in the course of treatment，and the serum related cytokine IL-6，TNF-α and G-CSF levels in two groups before and after treatment were observed and compared.Result：After treatment，the average recovery time of liver damage，the mean time of depyrexia，the average time of disappearance of scab and the average time of lymphomegaly in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of related adverse reactions between the two groups（P>0.05），but the recurrence rate in the study group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.The levels of IL-6，TNF-α and G-CSF in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Patients with tsutsugamushi disease are treated with Chloramphenicol，it can significantly shorten the average remission time and reduce the recurrence rate of the patients with related clinical symptoms，but also can effectively reduce the concentration of IL-6，TNF-α and G-CSF in the patients tsutsugamushi disease.

【Key words】 Tsutsugamushi disease; Doxycycline; Chloramphenicol; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α; Granulocyte-colony stimulating factor

First-authors address：Huadu District Peoples Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510800，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.14.040

恙蟲(chóng)病具有十分長(zhǎng)久的歷史，約為1 600年[1]，在臨床中又將其稱之為叢林斑疹傷寒，屬于一種急性、自然疫源性傳染病[2]。病因主要為恙蟲(chóng)病東方體（立克次體），在我國(guó)東南部地區(qū)較為多見(jiàn)，主要傳染源為鼠類[3]。恙蟲(chóng)病患者的臨床特征主要包括高熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹等[4]。被恙螨所叮咬部位的皮膚會(huì)發(fā)生潰瘍或焦紅、焦黑色的結(jié)痂，情況嚴(yán)重的還會(huì)導(dǎo)致患者繼發(fā)多器官功能衰竭（MOF），對(duì)患者的身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[5]。臨床中治療恙蟲(chóng)病患者大都使用抗菌類藥物進(jìn)行抗原治療，常用的兩種藥物就是氯霉素及多西環(huán)素[6]。隨著臨床中對(duì)恙蟲(chóng)病的研究深入，發(fā)現(xiàn)恙蟲(chóng)病患者的免疫機(jī)制主要為細(xì)胞免疫，相關(guān)的細(xì)胞因子在恙蟲(chóng)病所導(dǎo)致的機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)過(guò)程當(dāng)中具有十分重要的參與作用[7]。本研究選取2017年5月-2018年7月本院收治的恙蟲(chóng)病患者82例，分別應(yīng)用多西環(huán)素及氯霉素治療，觀察兩者的療效及對(duì)患者相關(guān)的血清細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、G-CSF濃度水平的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月-2018年7月本院收治的恙蟲(chóng)病患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均通過(guò)流行病學(xué)史及焦痂/潰瘍情況確診，符合臨床中對(duì)恙蟲(chóng)病的診斷;（2）年齡19～93歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的心臟、腎臟、肝臟疾病;（2）合并惡性腫瘤;（3）合并精神異常。依據(jù)治療方式將患者分為對(duì)照組和研究組，各41例?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組應(yīng)用多西環(huán)素[生產(chǎn)廠家：海南通用康力制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060405，規(guī)格：0.1 g（按C22H24N2O8計(jì)算）]治療，成人：0.1～0.2 g/次，2次/d;兒童：4 mg/次，2次/d，連續(xù)用藥7～10 d。研究組應(yīng)用氯霉素（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41020098，規(guī)格：2 mL∶0.25 g）治療，成人：1～1.5 g/次，1～2次/d;兒童：25 mg/（kg·d），1～2次/d，連續(xù)用藥2～3 d，當(dāng)體溫恢復(fù)至正常水平后減量，再持續(xù)用藥5～7 d。同時(shí)依據(jù)兩組的實(shí)際病情及并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療，如利尿、強(qiáng)心、護(hù)腎、護(hù)肝及輸血等。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后各項(xiàng)臨床相關(guān)癥狀的平均緩解時(shí)間，治療過(guò)程中發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況，比較兩組治療前后血清中的相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、G-CSF的濃度水平變化。在治療前1 d及治療后7 d，抽取兩組的空腹靜脈血液樣本約3 mL，常規(guī)分離血清（離心機(jī)參數(shù)：2 500 r/min，10 min）后冷凍待檢;應(yīng)用酶聯(lián)免疫（ELISA）法進(jìn)行檢測(cè)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男18例，女23例;年齡19～93歲，平均（55.9±1.4）歲;病程4～7 d，平均（5.5±0.4）d;輕癥患者37例，重癥患者4例。研究組，男17例，女24例;年齡19～93歲，平均（55.4±1.6）歲;病程3～8 d，平均（5.5±0.2）d;輕癥患者36例，重癥患者5例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療后各項(xiàng)臨床相關(guān)癥狀平均緩解時(shí)間比較 治療后，研究組平均肝損害恢復(fù)時(shí)間、平均退熱時(shí)間、平均結(jié)痂消失時(shí)間及平均淋巴腫大消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療過(guò)程中發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較 對(duì)兩組患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，未出現(xiàn)乏力、頭暈等。兩組在相關(guān)不良反應(yīng)方面的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.529，P>0.05），但是研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.851，P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平變化比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

恙蟲(chóng)病立克次體（Rickettsia）屬于一種革蘭陰性菌，通常在機(jī)體真核細(xì)胞當(dāng)中進(jìn)行營(yíng)專性寄生[9]。因此，臨床治療過(guò)程當(dāng)中對(duì)治療藥物進(jìn)行選擇時(shí)，一定要選取能夠成功通過(guò)寄生宿主細(xì)胞膜而進(jìn)入到細(xì)胞漿當(dāng)中的高脂溶性抗生素，才能夠最大限度的發(fā)揮藥物作用[10]。臨床中常見(jiàn)的氨基糖苷類、頭孢菌類及青霉素類抗生素對(duì)恙蟲(chóng)病并無(wú)顯著療效[11]。而廣譜性高的新型人工合成類抗菌藥，如喹諾酮類等，對(duì)恙蟲(chóng)病具有一定的效果，但其應(yīng)用范圍存在一定程度的局限性，常見(jiàn)的四環(huán)素類抗菌藥物也類似[12]。

氯霉素是臨床中最常見(jiàn)的抗生素藥物之一，該藥物的特點(diǎn)就是擁有較高的脂溶性、抑菌性好、抗菌譜廣，主要產(chǎn)生來(lái)源是委內(nèi)瑞拉鏈絲菌[13]。氯霉素進(jìn)入到機(jī)體之后的作用機(jī)制主要為：通過(guò)二氯乙酰胺、丙二醇與硝基苯基來(lái)共同組成特異的抑制肽鏈[14]。其高脂溶性的特點(diǎn)使其能夠輕易地通過(guò)機(jī)體細(xì)胞膜而進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體內(nèi)細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生抑制作用，能夠有效地治療因感染敏感微生物細(xì)菌導(dǎo)致的相關(guān)感染類疾病。通過(guò)靜脈用藥，可以使氯霉素在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到其有效藥物濃度水平，對(duì)立克次體病的治療見(jiàn)效快、療程短，是臨床中最常見(jiàn)的一種對(duì)恙蟲(chóng)病患者治療時(shí)的首選用藥[15]。但近年對(duì)氯霉素的相關(guān)研究指出，氯霉素易使患者在用藥過(guò)程中對(duì)骨髓的造血功能產(chǎn)生抑制作用;當(dāng)大劑量長(zhǎng)時(shí)間用藥時(shí)，易導(dǎo)致貧血及可逆性的血細(xì)胞降低等臨床癥狀[16]。本研究中，患者用藥后，絕大部分發(fā)生白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低等現(xiàn)象，主要為白細(xì)胞下降，但是下降幅度并不大，當(dāng)患者停止用藥7～14 d之后開(kāi)始自行恢復(fù);所有患者在用藥后的30 d之內(nèi)血液相關(guān)指標(biāo)，如白細(xì)胞、血小板等均恢復(fù)至正常水平，未發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制患者;且給予兩組患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，未出現(xiàn)乏力、頭暈等血液系統(tǒng)方面的異常情況發(fā)生。因此，在臨床用藥過(guò)程中一定要密切的監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)生命體征及相關(guān)生化指標(biāo)，強(qiáng)化相應(yīng)的支持及對(duì)癥治療干預(yù)，短時(shí)間內(nèi)給予恙蟲(chóng)病患者使用氯霉素進(jìn)行治療是有效、安全的，且價(jià)格經(jīng)濟(jì)、用藥方便[17]。

有研究指出，對(duì)健康對(duì)照組相比，恙蟲(chóng)病患者血清當(dāng)中的相關(guān)細(xì)胞因子水平：IL-6、TNF-α及G-CSF濃度水平顯著升高[18]。有研究同時(shí)指出，在恙蟲(chóng)病恢復(fù)期內(nèi)，相關(guān)因子水平也隨之降低，可將血清內(nèi)的IL-6、TNF-α及G-CSF濃度水平當(dāng)作臨床中監(jiān)測(cè)恙蟲(chóng)病患者臨床療效的一項(xiàng)動(dòng)態(tài)指標(biāo)[19]。本次研究結(jié)果顯示，治療后，研究組IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果充分提示，使用氯霉素治療恙蟲(chóng)病的療效更為顯著。

綜上所述，應(yīng)用氯霉素給予恙蟲(chóng)病患者進(jìn)行治療，可顯著縮短患者相關(guān)臨床癥狀的平均緩解時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)還能有效降低患者體內(nèi)IL-6、TNF-α及G-CSF的濃度水平。

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（收稿日期：2019-02-20） （本文編輯：田婧）