袁洪波 張伶俐 楊春松 曾靜

中圖分類號 R983+.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3281-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.20

摘 要 目的：系統(tǒng)評價非布司他80、40 mg/d與別嘌醇300 mg/d相互對比治療痛風(fēng)的有效性和安全性，以為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時限為建庫起至2019年3月，收集非布司他80 mg/d（試驗(yàn)組）、40 mg/d（觀察組）與別嘌醇300 mg/d（對照組）治療痛風(fēng)的療效和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取后，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評價，采用Rev Man 5.1、Stata 13.0軟件對血尿酸降低水平、血尿酸濃度達(dá)標(biāo)率、肝功能異常發(fā)生率、腎功能異常發(fā)生率、消化道反應(yīng)發(fā)生率、急性痛風(fēng)發(fā)作頻率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入17項(xiàng)RCT，合計(jì)1 816例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血尿酸降低水平[MD=-70.17，95%CI（-97.41，-42.93），P<0.001]、血尿酸濃度達(dá)標(biāo)率[RR=1.58，95%CI（1.20，2.08），P=0.001]顯著高于觀察組，血尿酸降低水平[MD=-34.68，95%（-61.35，-8.00），P=0.01]、血尿酸濃度達(dá)標(biāo)率[RR=1.39，95%CI（1.04，1.85），P=0.03 ]顯著高于對照組，急性痛風(fēng)發(fā)作頻率[RR=1.54（1.02，2.31），P=0.04]顯著高于觀察組;觀察組患者肝功能異常發(fā)生率[RR=0.71，95%CI（0.52，0.99），P=0.04]顯著低于對照組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余各組指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：非布司他80 mg/d對比非布司他40 mg/d和別嘌醇300 mg/d治療痛風(fēng)在降低痛風(fēng)患者血尿酸水平方面效果較好。

關(guān)鍵詞 非布司他;別嘌醇;劑量;痛風(fēng);Meta分析

Systematic Evaluation and Meta-analysis of Efficacy and Safety of Different Doses of Febustrinol and Allopurinol in the Treatment of Gout

YUAN Hongbo1，2，3，ZHANG Lingli1，2，3，YANG Chunsong1，2，3，ZENG Jing1，2，3（1.Dept. of Pharmacy， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China;2.Evidence-based Pharmacy Center， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China;3.Key Lab of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children， Ministry of Education， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of febustrin （80 mg/d and 40 mg/d） and allopurinol （300 mg/d） in the treatment of gout， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CJFD， Wanfang database and CBM during from database establishment to Mar. 2019， randomized controlled trial （RCT） about efficacy and safety of febustrin 80 mg/d （trial group）， 40 mg/d （observation group） and allopurinol 300 mg/d （control group） in the treatment of gout were collected. After extracting data of clinical studies met inclusion criteria and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was conducted for blood uric acid decrease level， the compliance rate of serum uric acid concentration， incidence of liver dysfunction， incidence of renal dysfunction， incidence of digestive tract reaction and frequency of acute gout attack with Rev Man 5.1 software and Stata 13.0 software. RESULTS： A total of 17 RCTs were included， involving 1 816 patients. Meta-analysis results showed that， the serum uric acid decrease level of patients in trial group [MD=-70.17， 95%CI （-97.41， -42.93）， P<0.001] and the compliance rate of serum uric acid concentration [RR=1.58， 95%CI （1.20， 2.08）， P=0.001] were higher than observation group; the decrease of serum uric acid level [MD=-34.68，95%（-61.35， -8.00）， P=0.01] and the compliance rate of serum uric acid concentration [RR=1.39，95%CI（1.04，1.85）， P=0.03] in trial group were significantly higher than control group; the frequency of acute gout attack [RR=1.54（1.02，2.31）， P=0.04] in trial group was significantly higher than observation group. The incidence of liver dysfunction in observation group [RR=0.71，95%CI（0.52，0.99），P=0.04] was significantly lower than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in other indexes among other indexes （P>0.05）. CONCLUSIONS： Compared with febulostat 40 mg/d and allopurinol 300 mg/d， the efficacy of febulostat 80 mg/d is superior in reducing uric acid levels of gout patients.

KEYWORDS ? Febuxostat; Allopurinol; Dose; Gout; Meta-analysis

痛風(fēng)是一種由單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性疾病范疇，高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）與痛風(fēng)之間密不可分[1]。 隨著生活水平的不斷提高，HUA所致的痛風(fēng)患病率呈逐年上升趨勢，患病率男性高于女性[2]。特別是在我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%～23.5%，接近西方發(fā)達(dá)國家的水平[3]。HUA也是代謝性疾病（糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥等）、 慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨(dú)立危險因素[4]。

目前認(rèn)為發(fā)生HUA 80%的原因是體內(nèi)嘌呤代謝異常和尿酸排泄減少所致[5]。血中尿酸水平主要受兩個因素的影響，一是尿酸的生成，二是尿酸的排泄。目前臨床常用的降尿酸藥物包含增加尿酸排泄的藥物和抑制尿酸合成的藥物，前者以苯溴馬隆和丙磺舒為代表，后者以別嘌醇和非布司他（Febuxostat，又譯為非布索坦，商品名：Uloric）為代表。對HUA患者而言，抑制尿酸的合成是關(guān)鍵。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少。非布司他是一種較為新型的降尿酸劑，能夠?qū)S嘌呤氧化酶進(jìn)行有選擇性的抑制，對嘌呤代謝起到較好的糾正作用，同時非布司他還能提高尿酸的排泄率，減少血清中的尿酸含量[6]。

目前關(guān)于別嘌醇和非布司他對痛風(fēng)患者的有效性和安全性存在一定的分歧。吳敏等[7]在一項(xiàng)為期24周的研究結(jié)果中顯示非布司他與別嘌醇對降低血尿酸濃度均有顯著作用，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而黎可京等[8]在一項(xiàng)為期20周的研究中顯示非布司他與別嘌醇對降低血尿酸濃度組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究系統(tǒng)評價臨床常用劑量非布司他80 mg/d、非布司他40 mg/d和別嘌醇300 mg/d對痛風(fēng)患者的有效性和安全性，為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合原發(fā)性痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];或血尿酸≥405 μmol/L（6.8 mg/dL），其中診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2012美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR） 制訂的痛風(fēng)指南[10];或根據(jù)臨床確診。性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用非布司他80 mg/d;觀察組患者采用非布司他40 mg/d;對照組患者采用別嘌醇300 mg/d。療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①血尿酸降低水平;②血尿酸濃度達(dá)標(biāo)率;③肝功能異常發(fā)生率;④腎功能異常發(fā)生率;⑤消化道反應(yīng)發(fā)生率;⑥急性痛風(fēng)發(fā)作頻率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述;②觀察對象有其他并發(fā)癥者;③相關(guān)數(shù)據(jù)資料不完整的研究文獻(xiàn);④動物實(shí)驗(yàn);⑤重復(fù)文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等搜索引擎并納入符合要求的文獻(xiàn)，檢索時限為建庫至2019年3月。中文檢索詞包括：“非布司他”“非布索坦”“別嘌醇”或“別嘌呤醇”;英文數(shù)據(jù)庫檢索策略使用主題詞加自由詞檢索，英文檢索詞包括：“Allopurinol”“Allopurin”“Febuxostat”“Uloric”等。

1.4 資料提取

根據(jù)所設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評價員獨(dú)立對檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀，當(dāng)意見不一致時由第三位評價員參與討論并解決。資料提取內(nèi)容包括：方法學(xué)質(zhì)量、基本信息（題目、作者、發(fā)表時間等）、病例特征（各組 病例數(shù)、干預(yù)措施、療程等）、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0所推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具。評價內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚的來源。所有評價條目依研究具體情況按“是”“否”及“不清楚”進(jìn)行評價。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件和Stata 13.0軟件進(jìn)行Meta分析。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I 2及P來判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量使用標(biāo)準(zhǔn)差（Mean difference，MD）表示，二分類變量采用相對危險比（Risk ratio，RR）表示，區(qū)間估計(jì)采用 95%置信區(qū)間（CI）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入研究基本信息

檢索得2 516篇文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要，初篩得35篇; 閱讀全文后排除18篇，最終納入研究17篇（項(xiàng)）研究[7-8，11-25]，合計(jì)1 816例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

納入的17篇[7-8，11-25]文獻(xiàn)，其中16篇[7-8，10-23]文獻(xiàn)為中文文獻(xiàn)，為國內(nèi)研究;有1篇[24]英文文獻(xiàn)，為韓國學(xué)者所做的研究。17篇文獻(xiàn)除1篇[17]未提及隨機(jī)，其余16篇文獻(xiàn)均提及使用隨機(jī)方法分組。有4篇文獻(xiàn)[7，10-11，13]提及隨機(jī)方法，有4篇文獻(xiàn)[14，19，23-24]提及使用盲法。偏倚風(fēng)險圖見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血尿酸降低水平 （1）非布司他80 mg/d vs. 非布司他40 mg/d。14項(xiàng)研究（761例患者，由于部分患者脫落或存在其他情況，故患者數(shù)據(jù)可能與表1中不完全一致，下同）報道了試驗(yàn)組對比觀察組患者血尿酸降低水平[7-8，11-15，17-19，21-23，25]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=81%，P<0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血尿酸降低水平高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[MD=-70.17，95%CI（-97.41，-42.93），P<0.001]。對不同觀察時點(diǎn)進(jìn)行比較，結(jié)果，4周[MD=-51.49，95%CI（-78.11，-24.87），P<0.001]、8周[MD=-56.72，95%CI（-91.94，-21.50），P=0.002]、12周[MD=-59.79，95%CI（-93.58，-26.00），P<0.001]時，試驗(yàn)組患者血尿酸降低水平高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。16周[MD=-44.05，95%CI（-137.47，49.37），P=0.36]時，兩組血尿酸降低水平相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖3及表2。

（2）非布司他80 mg/d vs. 別嘌醇300 mg/d。14項(xiàng)研究（760例患者）報道了試驗(yàn)組對比對照組患者血尿酸降低水平[7-8，11-15，17-19，21-23，25]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=82%，P<0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血尿酸降低水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-34.68，95%CI（-61.35，-8.00），P=0.01]。對不同觀察時點(diǎn)的比較，4周[MD=-69.23，95%CI（-95.50，-42.97），P<0.000]、12周[MD= ? ?-51.62，95%CI（-99.28，-3.96），P=0.03]時，試驗(yàn)組患者血尿酸降低水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8周[MD=-4.92，95%CI（-39.92，30.09），P=0.78]、16周[MD=-31.77，95%CI（-90.89，27.34），P=0.29]時，兩組患者血尿酸降低水平相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

（3）非布司他40 mg/d vs. 別嘌醇300 mg/d。14項(xiàng)研究（760例患者）報道了觀察組對比對照組患者血尿酸降低水平[7-8，11-15，17-19，21-23，25]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=82%，P<0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，觀察組患者血尿酸降低水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=35.92，95%CI（-3.77，75.61），P=0.08]。對不同觀察時點(diǎn)的比較，4周[MD=-14.99，95%CI（-47.34，17.35），P=0.36]、8周[MD=60.10，95%CI（-3.82，124.02），P=0.07]、12周[MD=-6.16，95%CI（-35.67，47.98），P=0.77]、16周[MD=19.08，95%CI（-134.64，172.80），P=0.81]時，兩組患者血尿酸降低水平相當(dāng)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

2.3.2 血尿酸濃度達(dá)標(biāo)率 （1）非布司他80 mg/d vs. 非布司他40 mg/d。4項(xiàng)研究（495例患者）報道了試驗(yàn)組對比觀察組患者血尿酸濃度的達(dá)標(biāo)率[12，16，20，24]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=44%，P=0.15），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血尿酸水平達(dá)標(biāo)率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.58，95%CI（1.20，2.08），P=0.001]，詳見圖4。

（2）非布司他80 mg/d vs. 別嘌醇300 mg/d。4項(xiàng)研究（276例患者）報道了試驗(yàn)組對比對照組患者血尿酸濃度的達(dá)標(biāo)率[12，16，20，24]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=65%，P=0.04），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血尿酸水平達(dá)標(biāo)率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.39，95%CI（1.04，1.85），P=0.03]，詳見圖4。

（3）非布司他40 mg/d vs. 別嘌醇300 mg/d。4項(xiàng)研究（223例患者）報道了觀察組對比對照組患者血尿酸濃度的達(dá)標(biāo)率[12，16，20，24]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=48%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，觀察組患者血尿酸水平達(dá)標(biāo)率與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.64，1.21），P=0.41]，詳見圖4。

2.3.3 其他指標(biāo) 其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見表3。

（1）非布司他80 mg/d vs. 非布司他40 mg/d。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肝功能異常發(fā)生率[RR=1.37，95%CI（0.98，1.91），P=0.06]、腎功能異常發(fā)生率[RR=0.88，95%CI（0.33，2.35），P=0.79]、消化道反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.25，95%CI（0.72，2.16），P=0.42]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者急性痛風(fēng)發(fā)作的頻率[RR=1.54，95%CI（1.02，2.31），P=0.04]顯著高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（2）非布司他80 mg/d vs. 別嘌醇300 mg/d。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肝功能異常發(fā)生率[RR=0.92，95%CI（0.68，1.23），P=0.56]、腎功能異常發(fā)生率 [RR=0.88，95%CI（0.33，2.39），P=0.81]、消化道反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.23，95%CI（0.71，2.14），P=0.46]、急性痛風(fēng)發(fā)作頻率[RR=1.67，95%CI（0.77，3.62），P=0.19]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（3）非布司他40 mg/d vs. 別嘌醇300 mg/d。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者肝功能異常發(fā)生率[RR=0.71，95%CI（0.52，0.99），P=0.04 ]顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者腎功能異常發(fā)生率 [RR=0.80，95%CI（0.32，1.97），P=0.63]、消化道反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.80，95%CI（0.46，1.38），P=0.42]、急性痛風(fēng)發(fā)作的頻次 [RR=1.08，95%CI（0.67，1.73），P=0.76]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn)

在非布司他對血尿酸水平影響的研究中，Meta分析顯示各研究存在較明顯的異質(zhì)性，本研究采用Galbraith星狀圖來檢驗(yàn)存在異質(zhì)性的文獻(xiàn)[26]。在試驗(yàn)組對比觀察組治療痛風(fēng)的研究中，通過Galbraith星狀圖發(fā)現(xiàn)本項(xiàng)研究異質(zhì)性主要來自于4項(xiàng)研究[18-19，21-22]，剔除后異質(zhì)性顯著降低（由81.1%降至10.7%），效應(yīng)指標(biāo)未發(fā)生反轉(zhuǎn)。在觀察組對比對照組治療痛風(fēng)的研究中，通過Galbraith星狀圖發(fā)現(xiàn)本項(xiàng)研究異質(zhì)性主要來自于6項(xiàng)研究[7，14-15，18-19，21]，剔除后異質(zhì)性顯著降低（由81.6%降至16.3%），效應(yīng)指標(biāo)亦未發(fā)生反轉(zhuǎn)。在試驗(yàn)組對比對照組治療痛風(fēng)的研究中，通過Galbraith星狀圖發(fā)現(xiàn)本項(xiàng)研究異質(zhì)性主要來自于5項(xiàng)研究[8，15，18-19，22]，剔除后異質(zhì)性顯著降低（由92.2%降至0），效應(yīng)指標(biāo)發(fā)生反轉(zhuǎn)（由差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變?yōu)椴町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。試驗(yàn)組與觀察組患者血尿酸水平的Galbraith星狀圖見圖5。

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

從試驗(yàn)組對比觀察組治療痛風(fēng)的比較研究的漏斗圖觀察，該組納入文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。本研究采用Stata軟件中Egger’s檢驗(yàn)對主要結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行定量檢驗(yàn)[27]。對血尿酸水平影響的指標(biāo)Meta分析的Egger’s檢驗(yàn)P均>0.05，均未見明顯的發(fā)表偏倚。試驗(yàn)組與觀察組患者血尿酸降低水平的倒漏斗圖見圖6，Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果見表4。

3 討論

痛風(fēng)是由HUA引起的，血清尿酸濃度超過溶解度（6.8 mg/dL）的上限，痛風(fēng)治療的主要目標(biāo)是長期將尿酸降低到飽和水平（<6 mg/dL）下。目前有兩類藥物可用于此目的：增加尿酸腎排泄的尿酸類藥物和減少尿酸合成的黃嘌呤氧化酶抑制劑，其中減少尿酸合成最為關(guān)鍵。

臨床常用抑制尿酸合成的藥物以別嘌醇和非布司他為代表，兩藥各有特點(diǎn)。本研究系統(tǒng)性評價了非布司他80、40 mg/d和別嘌醇300 mg/d的各治療方案對痛風(fēng)患者血尿酸水平的影響，Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組對血尿酸降低水平或血尿酸濃度達(dá)標(biāo)率均高于觀察組和對照組。觀察組和對照組在這兩方面效果相似，這與Becker MA等[28]的研究結(jié)論一致。在數(shù)據(jù)合并過程中，發(fā)現(xiàn)各研究間異質(zhì)性較大，這可能與各研究觀察時間、采樣時間、檢測方法不同等有關(guān)。剔除引起較大異質(zhì)性的文獻(xiàn)后重新合并，試驗(yàn)組對比觀察組、試驗(yàn)組對比對照組結(jié)果沒有發(fā)生反轉(zhuǎn)，說明結(jié)果較穩(wěn)定。剔除觀察組對比對照組引起較大異質(zhì)性的文獻(xiàn)，重新合并，結(jié)果發(fā)生反轉(zhuǎn)（從差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變?yōu)椴町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義），說明該組結(jié)果不太穩(wěn)定。

雖然非布司他總體效果高于別嘌醇，但是其不良反應(yīng)也應(yīng)考慮。本研究顯示試驗(yàn)組發(fā)生風(fēng)險是觀察組的1.54倍[RR=1.54，95%CI（1.02，2.31），P=0.04]，這可能與血尿酸的迅速降低導(dǎo)致單鈉尿酸鹽晶體從身體尿酸池中移動，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[29]有關(guān)。雖本研究納入所有文獻(xiàn)并無心血管不良事件的報道，但美國FDA近年來發(fā)布非布司他心血管不良事件警示也應(yīng)重視[30]。在本研究中，無論是在不同劑量的非布司他之間比較，還是不同劑量非布司他與別嘌醇比較，非布司他都表現(xiàn)出對腎功能影響較小的作用，這可能與非布司他主要在肝中代謝[31]，且對腎具有一定的保護(hù)作用[32]有關(guān)。這也間接地解釋了中度/重度腎病的存在[33]。

本研究有一定的局限性：納入文獻(xiàn)幾乎為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量有限;大部分研究未報告分配隱藏方法，可能存在選擇偏倚。納入文獻(xiàn)樣本量較小;觀察時間普遍較短;文獻(xiàn)檢索存在漏檢的可能;由于納入研究對象為單純性高血尿酸的痛風(fēng)患者，本研究的結(jié)果外推有一定的局限性。

綜上所述，非布司他對血尿酸水平的影響總體高于別嘌醇，在較低劑量時，其效果與別嘌醇相似。非布司他不良反應(yīng)發(fā)生率隨劑量增加有增加趨勢。但上述結(jié)論尚需高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] RAGAB G，ELSHAHALY M，BARDIN T. Gout：an old disease in new perspective：a review[J]. J Adv Res，2017，8（5）：495-511.

[ 2 ] 李閱東，姚成娥，沈如杰，等.選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他的臨床研究進(jìn)展[J].中國藥房，2013，24（26）：2472-2475.

[ 3 ] 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（11）：913-920.

[ 4 ] ZHU Y，PANDYA BJ，CHOI HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population：NHAN- ES 2007-2008[J]. Am J Med，2012，125（7）：679-687.

[ 5 ] 楊雪，薛愉，鄒和建.非布司他臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（3）：168-170.

[ 6 ] 陶小軍，金星，陶沙，等.不同劑量非布司他對痛風(fēng)伴高尿酸血癥的效果及對內(nèi)皮素-1水平的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（2）：170-172.

[ 7 ] 吳敏，黃淑玉，晏益民，等.不同劑量非布司他對高尿酸血癥伴痛風(fēng)患者內(nèi)皮素-1水平的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2016，22（3）：370-372.

[ 8 ] 黎可京，邱小蕾.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（30）：86-87.

[ 9 ] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 2016中國痛風(fēng)診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2016，55（11）：892-899.

[10] KHANNA D，F(xiàn)ITZGERALD JD，KHANNA PP，et al. 2012 American college of rheumatology guidelines for management of gout part Ⅰ：systematic non-pharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res，2012，64（10）：1431-1446.

[11] 張立勛. 90例痛風(fēng)合并高尿酸血癥患者應(yīng)用非布司他的臨床療效及安全性分析[J].醫(yī)藥前沿，2016，6（24）：62- 63.

[12] 霍曉聰，黃新翔，王曼，等.不同劑量非布司他與別嘌呤醇對痛風(fēng)患者尿酸、NACHT-LRR-PYD結(jié)構(gòu)域蛋白3及白細(xì)胞介素-1β水平影響的對比研究[J].廣西醫(yī)學(xué)，2018，40（4）：378-381.

[13] 張繼剛，臧義獻(xiàn).不同劑量非布司他治療痛風(fēng)伴高血尿酸癥126例臨床分析[J].北方藥學(xué)，2018，15（8）：66-67.

[14] 趙艷紅.非布司他和別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風(fēng)療效和安全性的比較[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（10）：1088-1090.

[15] 韓鳳.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的臨床效果[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（33）：81-82，85.

[16] 賈彬.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的有效性及安全性分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（16）：136-137.

[17] 黃小娥，何成松.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性[J].大家健康（學(xué)術(shù)版），2016，10（4）：147.

[18] 周喬，蘇江，吳曉丹，等.非布司他與別嘌醇在降尿酸治療中的有效性和安全性對比研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2016，13（6）：68-70.

[19] 蘇凡，林靜霞，蔡冬梅.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，37（19）：2422- 2423.

[20] 趙瑛，劉小慶，蘇陽，等.非布司他治療痛風(fēng)及其肝腎毒性的相關(guān)研究[J].中國地方病防治雜志，2018，33（3）：324-326.

[21] 劉敏，項(xiàng)新，馮振偉.非布索坦和別嘌呤醇對痛風(fēng)患者血清肌酐影響的對比研究[J].內(nèi)科，2015，10（4）：471-473.

[22] 鄒國盛，黃志祥.非布索坦治療痛風(fēng)合并高尿酸血癥50例[J].中國藥業(yè)，2015，24（17）：111-112.

[23] 羅來敏，陳欽開，楊小娟.降尿酸治療對痛風(fēng)高尿酸血癥患者IL-1β和 NALP3水平的影響[J].南昌大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2016，56（1）：63-66.

[24] 王麗英，趙燕，鄭毅，等.隨機(jī)雙盲三模擬對照多中心臨床研究非布索坦降低痛風(fēng)患者高尿酸水平的療效和安全性[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（7）：2798- 2803.

[25] KIM HA，SEO YI，SONG YW. ?Four-week effects of allopurinol and febuxostat treatments on blood pressure and serum creatinine level in gouty men[J]. J Korean Med Sci，2014，29（8）：1077-1081.

[26] 王丹，翟俊霞，牟振云，等. Meta分析中的異質(zhì)性及其處理方法[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（10）：1115-1118.

[27] 張?zhí)灬?，鐘文昭，徐同?漏斗圖的繪制與不對稱檢驗(yàn)在Stata中的實(shí)現(xiàn)[J].循證醫(yī)學(xué)，2009，9（2）：110-114.

[28] BECKER MA，SCHUMACHER HR，ESPINOZA LR， ? et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout：the CONFIRMS trial[J]. Arthritis Res Ther，2010，12（2）：R63.

[29] MARTINON F. Mechanisms of uric acid crystal-mediated autoinflammation[J]. Immunol Rev，2010，233（1）：218- 232.

[30] CHOI H，NEOGI T，STAMP L，et al. New perspectives in rheumatology：implications of the cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities trial and the associated food and drug administration public safety alert[J]. Arthritis Rheumatol （Hoboken，NJ），2018，70（11）：1702-1709.

[31] BECKER MA，KISICKI J，KHOSRAVAN R，et al. Febuxostat （TMX-67），a novel，non-purine，selective inhibitor of xanthine oxidase，is safe and decreases serum urate in healthy volunteers[J]. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2004，23（8/9）：1111-1116.

[32] CHINCHILLA SP，URIONAGUENA I，PEREZ-RUIZ F. Febuxostat for the chronic management of hyperuricemia in patients with gout[J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2016，9（5）：665-673.

[33] MARCONI E，BETTIOL A，LOMBARDI N，et al. Prescribing patterns of allopurinol and febuxostat according to directives on the reimbursement criteria and clinical guidelines：analysis of a primary care database[J]. Curr Med Res Opin，2019，35（4）：683-688.

（收稿日期：2019-06-28 修回日期：2019-08-09）

（編輯：劉明偉）