蘇潔之 許鐵峰 鄭立平 范平明 陳峙霖

中圖分類(lèi)號(hào) R453；R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）02-0240-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.20

摘 要 目的 ：觀察克唑替尼治療間變淋巴瘤激酶（ALK）基因陽(yáng)性晚期肺腺癌的療效與安全性。方法：選取2015年8月-2017年5月我院收治的72例ALK基因陽(yáng)性晚期肺腺癌患者，按簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組和觀察組，每組36例。對(duì)照組患者給予注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2，d1，靜脈滴注+注射用順鉑75 mg/m2，d1～3，靜脈滴注；用藥前1 d口服醋酸地塞米松片0.75 mg，早晚各1次；用藥前7 d口服葉酸片0.4 mg，至最后1次順鉑給藥后21 d+肌內(nèi)注射維生素B12注射液1 mg，順鉑用藥后每3周肌內(nèi)注射1次；用藥前1 d靜脈滴注等滲葡萄糖注射液100 g，化療當(dāng)日靜脈滴注等滲氯化鈉注射液或葡萄糖注射液3 000～3 500 mL，同時(shí)給予氯化鉀注射液0.5 g+甘露醇注射液50 g+呋塞米注射液20 mg，以保證每日尿量2 000～3 000 mL；每21 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予克唑替尼膠囊250 mg，口服，早晚7點(diǎn)各1次，整粒吞服，不可嚼碎或溶解服用，連用42 d。觀察兩組患者的臨床療效、生存質(zhì)量及毒性反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率（61.11%）、生存質(zhì)量穩(wěn)定率（83.33%）均顯著高于對(duì)照組（27.78%、44.44%）（P<0.05），觀察組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、周?chē)窠?jīng)炎、脫發(fā)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，Ⅰ～Ⅳ級(jí)視覺(jué)效應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)浮腫的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用克唑替尼，可顯著提高ALK基因陽(yáng)性晚期肺腺癌患者的療效，有效改善患者的生存質(zhì)量；該藥雖然未增加其他組織或器官的毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但視覺(jué)效應(yīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率較高。

關(guān)鍵詞 克唑替尼；培美曲塞；順鉑；晚期；肺腺癌；間變淋巴瘤激酶陽(yáng)性；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the efficacy and safety of crizotinib in the treatment of anaplastic lymphoma kinase （ALK） positive advanced lung adenocarcinoma. METHODS： From Aug. 2015 to May 2017， 72 patients with ALK positive advanced lung adenocarcinoma were selected from our hospital. According to the simple random method， the patients were divided into control group and observation group， with 36 patients in each group. The control group was given Pemetrexed disodium for injection 500 mg/m2，d1， ivgtt+ Cisplatin for injection 75 mg/m2，d1-3，ivgtt； Dexamethasone acetate tablets 0.75 mg were given orally one day before administration， once in the morning and again in the evening； 7 days before administration， Folic acid tablets 0.4 mg were given orally till 21 days after the last administration of cisplatin； Vitamin B12 1 mg injection was injected intramuscularly every 3 weeks after intramuscular injection of cisplatin. Isotonic Glucose injection 100 g was intravenously dripped 1 day before medication； on the day of chemotherapy， isotonic Sodium chloride injection or Glucose injection was infused intravenously for 3 000-3 500 mL； at the same time， Potassium chloride injection 0.5 g， Mannitol injection 50 g， Furosemide injection 20 mg were given to ensure daily urine volume of 2 000-3 000 mL； a treatment course lasted for 21 d， and there were 2 courses in total. Observation group was additionally given Crizotinib capsules 250 mg orally， once at 7：00 in the morning and evening， swallowing whole capsule， not chewed or dissolved， for 42 days. The clinical efficacies， survival quality and the occurrence of toxic reaction were observed in 2 groups. RESULTS： Total response rate （61.11%） and stable rate of survival quality （83.33%） in observation group were significantly higher than those （27.78%， 44.44%） of control group （P<0.05）； incidence of grade Ⅰ-Ⅳ myelosuppression， gastrointestinal reaction， abnormal liver function， peripheral neuritis and alopecia in observation group were significantly lower than those of control group； incidence of grade Ⅰ-Ⅳ visual effect in observation group was significantly higher than control group（P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of edema between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Based on routine chemotherapy， additional application of crizotinib can significantly improve therapeutic efficacy of patients with advanced ALK positive lung adenocarcinoma， and effectively improve survival quality of patients without increasing the occurrence of toxic reaction of other tissues or organs， but the incidence of toxic reaction is in high level relatively.

KEYWORDS Crizotinib； Pemetrexed； Cisplatin； Advanced； Lung adenocarcinoma； Anaplastic lymphoma kinase positive；Therapeutic efficacy； Safety

肺癌為臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)腫瘤之一，具有高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)，且其發(fā)病人群數(shù)量不斷增加[1]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占肺癌患者總數(shù)的75%～80%，因早期診斷率較低，以致患者的5年生存率僅為10%～15%。肺腺癌為NSCLC中的一種，臨床治療主要以化療為主，但效果欠佳[2]。近年來(lái)，隨著小分子靶向藥物的不斷研發(fā)，該類(lèi)藥物已逐漸被應(yīng)用于晚期肺腺癌的治療中，并對(duì)預(yù)后具有明顯改善作用。有研究發(fā)現(xiàn)，間變淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合突變是為NSCLC常見(jiàn)的一種驅(qū)動(dòng)基因，而克唑替尼為ALK /甲硫氨酸（MET）/活性氧1（ROS-1）的多靶點(diǎn)選擇性抑制劑，可特異性靶向抑制ALK[3]。克唑替尼于2011年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療ALK基因陽(yáng)性肺腺癌，療效較好，且副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[4]。但該藥在我國(guó)的上市時(shí)間較晚，為此，本研究觀察了克唑替尼治療ALK基因陽(yáng)性晚期肺腺癌的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)檢查證實(shí)為晚期肺腺癌，實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)ALK基因表達(dá)為陽(yáng)性；（2）既往未接受過(guò)相關(guān)治療，如放療、化療等；（3）經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查（CT）提示至少存在1個(gè)可測(cè)量病灶；（4）年齡≥18歲，預(yù)期生存期>3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他惡性腫瘤者；（2）有精神病史者；（3）伴有心、肺、腎、肝功能?chē)?yán)重不全者；（4）妊娠期、哺乳期婦女；（5）對(duì)治療藥物不耐受者。

1.2 研究對(duì)象

選取2015年8月-2017年5月我院收治的72例ALK基因陽(yáng)性晚期肺腺癌患者，按簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組和觀察組，每組36例。兩組患者性別、年齡、病變部位、臨床分期、健康功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予注射用培美曲塞二鈉[德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080230，規(guī)格：0.5 g（以C20H19N5O6計(jì)）]500 mg/m2，d1，靜脈滴注+注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）75 mg/m2，d1～3，靜脈滴注；用藥前1 d口服醋酸地塞米松片（天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020122，規(guī)格：0.75 mg）0.75 mg，早晚各1次；用藥前7 d口服葉酸片（北京斯利安藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10970079，規(guī)格：0.4 mg）0.4 mg，至最后1次順鉑給藥后21 d；用藥前7 d肌內(nèi)注射維生素B12注射液（遂成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41021261，規(guī)格：1 mL ∶ 0.5 mg）1 mg，順鉑用藥后每3周肌內(nèi)注射1次（也可與培美曲塞同一天用藥）；用藥前1 d靜脈滴注等滲葡萄糖注射液（山東華魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37022754，規(guī)格：250 mL ∶ 12.5 g）100 g，化療當(dāng)日靜脈滴注等滲氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H34023607，規(guī)格：100 mL ∶ 0.9 g）或葡萄糖注射液3 000～3 500 mL，同時(shí)靜脈滴注氯化鉀注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13022128，規(guī)格：10 mL ∶ 1 g）0.5 g、甘露醇注射液（上海百特醫(yī)療用品有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003300，規(guī)格：250 mL ∶ 50 g）50 g、靜脈注射呋塞米注射液（廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44022506，規(guī)格：2 mL ∶ 20 mg）20 mg，保證每日尿量2 000～3 000 mL；每21 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予克唑替尼膠囊（德國(guó)Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，Betriebsstatte Freiburg，注冊(cè)證號(hào)：H20140701，規(guī)格：250 mg）250 mg，口服，早晚7點(diǎn)各1次，整粒吞服，不可嚼碎或溶解服用，連用42 d；治療期間定期復(fù)查兩組患者血常規(guī)、肝、腎功能。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版分為——完全緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：病灶最長(zhǎng)直徑總和較治療前減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶最長(zhǎng)直徑總和較治療前減少<30%，或較治療前增加<20%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶最長(zhǎng)直徑總和較治療前增加≥20%[5]?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 生存質(zhì)量

觀察兩組患者的生存質(zhì)量。采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量，KPS評(píng)分較治療前升高≥10分為“提高”；KPS評(píng)分較治療前升高<10分或較治療前減少<10分為“穩(wěn)定”；KPS評(píng)分較治療前減少≥10分為“降低”[6]。生存質(zhì)量穩(wěn)定率=（提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 毒性反應(yīng)

采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI- CTC） 4.0版[7]分為0～Ⅳ級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率為61.11%，對(duì)照組患者總有效率為27.78%，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者生存質(zhì)量比較

觀察組患者生存質(zhì)量穩(wěn)定率為83.33%，對(duì)照組患者生存質(zhì)量穩(wěn)定率為44.44%，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.3 毒性反應(yīng)

觀察組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、周?chē)窠?jīng)炎、脫發(fā)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，Ⅰ～Ⅳ級(jí)視覺(jué)效應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)浮腫的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均予以對(duì)癥治療后得到改善，詳見(jiàn)表4。

3 討論

隨著分子學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤相關(guān)信號(hào)通路逐漸被發(fā)現(xiàn)，加之腫瘤基因檢測(cè)手段的不斷提高，使晚期肺腺癌患者的個(gè)體化治療成為可能[8-10]。近年來(lái)，臨床越來(lái)越注重“精準(zhǔn)醫(yī)療”，靶向治療肺癌在個(gè)體化治療中顯得尤為重要。表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)藥物的使用正式開(kāi)啟了肺腺癌靶向治療時(shí)代，并已取得較好的治療效果[11]。ALK為胰島素受體超家族中成員，是一種受體酪氨酸激酶，其正常生理功能目前尚不明確，但有研究發(fā)現(xiàn)ALK在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[12]。有研究認(rèn)為，多數(shù)肺腺癌患者ALK基因表達(dá)為陽(yáng)性，且與年齡、種族、是否吸煙無(wú)明顯相關(guān)性[13]。另有研究證實(shí)，ALK基因在以印戒細(xì)胞癌為主的腫瘤細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，且在肺腺癌中呈高表達(dá)[14]。

克唑替尼為一種腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制ALK與ATP結(jié)合，阻斷下游信號(hào)通路的激活；此外，該藥還能靶向抑制棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣1-間變淋巴瘤激酶（EML1-ALK）活性，阻斷ALK基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[15-16]。

Profile 1001為第1項(xiàng)關(guān)于克唑替尼治療ALK基因陽(yáng)性NSCLC的研究，該研究分為兩個(gè)階段，第一階段主要檢測(cè)晚期NSCLC患者對(duì)不同劑量克唑替尼的耐受性；第二階段主要檢測(cè)克唑替尼的治療效果[17]。Profile 1007為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放Ⅲ期臨床研究，該研究對(duì)比分析了多西他賽與克唑替尼的治療效果、安全性及患者預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)克唑替尼組患者平均無(wú)進(jìn)展生存期為7.7個(gè)月，顯著高于多西他賽組（5.9個(gè)月），且克唑替尼組患者客觀緩解率為多西他賽組3倍多[18]。Profile 1014為一項(xiàng)對(duì)比分析含鉑類(lèi)藥物化療方案與克唑替尼治療ALK基因陽(yáng)性NSCLC的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)克唑替尼組患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，客觀緩解率明顯提高[19]，該結(jié)果為2014年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦克唑替尼治療ALK基因陽(yáng)性NSCLC奠定了基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與克唑替尼能靶向抑制ALK基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。觀察組患者生存質(zhì)量穩(wěn)定率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，加用克唑替尼可有效改善ALK基因陽(yáng)性晚期肺腺癌患者的生存質(zhì)量。

有研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼治療ALK基因陽(yáng)性晚期NSCLC可出現(xiàn)視力障礙、胃腸道反應(yīng)、水腫、便秘等不良反應(yīng)[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、周?chē)窠?jīng)炎、脫發(fā)總發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，Ⅰ～Ⅳ級(jí)視覺(jué)效應(yīng)總發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)浮腫發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示克唑替尼對(duì)其他組織或器官產(chǎn)生的影響較小，但對(duì)視覺(jué)影響較大。

綜上所述，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用克唑替尼可顯著提高ALK基因陽(yáng)性晚期肺腺癌患者的療效，并可有效改善其生存質(zhì)量；該藥雖然未增加其他組織或器官的毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但視覺(jué)效應(yīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率較高。由于本研究納入的樣本量較小，研究中心單一，且未對(duì)克唑替尼的耐藥性進(jìn)行觀察，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2018-08-17 修回日期：2018-11-13）

（編輯：陳 宏）