何頡

膠水本是司空見慣的生活用品，但如今科學界竟然開發(fā)出醫(yī)用膠水，可以取代創(chuàng)可貼等方式，用于皮膚淺層撕裂傷，直接粘合傷口，起到止血、抑菌、減小疤痕等作用。更令人驚喜的是，據英國《自然·通訊》近期報道，中國浙江大學和華東理工大學專家團隊開發(fā)出一種“升級版”醫(yī)用膠水，無需縫合及拆線，能直接“粘好”心臟等主要臟器上的傷口，20秒內解決手術中和手術后的內臟出血問題。術后，膠水會隨著傷口的愈合自然降解。如此神奇，你信嗎？

首款現代膠水出自柯達公司

提起膠水，很多人的第一反應是“502強力膠”。強力膠中的關鍵成分是氰基丙烯酸酯（Cyanoacrylate），只要接觸到外界的一點水分就會發(fā)生聚合反應，形成結實的聚合物，把物體迅速粘結在一起。這種物質的應用源于半個多世紀前的兩次偶然。

第二次世界大戰(zhàn)期間，美國研究人員哈利·庫夫（Harry Coover）想開發(fā)一種適合做槍用瞄準鏡的透明塑料，“氰基丙烯酸酯”就是候選原料之一。但這東西碰啥就粘啥，無法做出想要的東西，庫夫就放棄了。到了20世紀50年代，他又參與了另外一個研究項目，在田納西州伊士曼柯達公司（Eastman Kodak）（簡稱柯達公司）的實驗室，測試適合噴氣式飛機駕駛艙耐溫涂層的化合物。他的一個學生合成了氰基丙烯酸乙酯，結果，用來測量樣品折射率的兩個棱鏡被這種物質牢牢地粘在了一起。這一次庫夫終于意識到：這玩意兒不用來粘東西真是可惜了。7年后，名為“Eastman 910”的“超級膠水”上市。這就是現在常用的膠水的前身。

膠水救活了一眾傷兵

不過，庫夫最驕傲的成就之一，是他的膠水發(fā)明在越南戰(zhàn)爭中被用來治療受傷的士兵：醫(yī)務人員帶著噴霧形式的超級膠水給傷兵止血。庫夫曾告訴田納西州《金斯波特時報》（Kingsport Times-News）：“如果有人胸部受傷或出現開放性傷口出血，他們遇到的最大問題是止血，許多人都因為止血不及時而死于失血過多。醫(yī)務人員使用噴霧型膠水，止住了出血，給傷員搶出了送回基地醫(yī)院救治的時間，許多人的生命因此得救?！毙枰⒁獾氖?，醫(yī)用膠水中用的成分是經過改良的長鏈氰基丙烯酸酯，和普通膠水不一樣，小伙伴們可千萬別拿日常生活中的502膠水止血療傷哦。

雖然膠水在緊急情況下能救命，但早期的超強膠水化合物會引起皮膚刺激和其他副作用。后來，人們開發(fā)出對人體皮膚更溫和的醫(yī)用膠產品，如醫(yī)用膠多抹棒等。

水分是膠水的大克星

但說出大天去，當前醫(yī)用膠水依然存在彈性不佳、怕濕（用在持續(xù)濕潤的表面會失去粘性）、不夠安全等不足，主要用途只局限于應付簡單的皮膚淺層撕裂傷。對于主動脈破裂和心臟創(chuàng)口這種大任務，往往還是得通過手術縫合，比如傳統(tǒng)縫扎、電切電凝、超聲刀等止血吻合方式。這些方法盡管有效，但也不可避免地給身體造成二次損傷（物理損傷、電損傷、熱損傷等）。為此，科學家一直在尋找既不怕濕又對人體足夠安全的“手術用膠水”，希望能無創(chuàng)“粘合”傷口，讓縫針、拆線成為過去式。

膠水材料要想快速封閉心臟和動脈的傷口、止血，需要同時滿足4個條件來應對人體內嚴酷的環(huán)境：快速成膠，防止被血流沖走;對高度濕潤的機體組織有較強的粘附力，以有效密封傷口;合適的力學性能，用于承受強大的血壓沖擊（比如心臟這種每分鐘多達60～80次“血液颶風”環(huán)境）以及周邊組織的擠壓和摩擦;有較好的生物相容性，能適時（過早過晚降解都不行）在體內生物降解，對機體無毒。

不怕潮的手術止血膠

今年5月14日，英國《自然-通訊》雜志報道了一項可喜成果——我國浙江大學醫(yī)學院歐陽宏偉教授團隊和華東理工大學朱麟勇教授合作，研發(fā)了一種“強力止血水凝膠”。這是一種光敏（對光敏感）醫(yī)用膠水，經過紫外線照射“激活”后，在20秒內與潮濕的生物組織表面牢固結合，將傷口密封，可用于快速修復動脈和心臟出血。它安全可降解，無不良反應，醫(yī)療效果已經在豬身上得到了證實，將來有望應用到臨床上。

研究人員指出，人體內的環(huán)境是濕的，尤其是血管破裂處，流動的血液會沖擊傷口，普通的“醫(yī)用膠水”還沒粘上傷口可能就被沖走，其設計的水凝膠就克服了這一挑戰(zhàn)。在研究人員看來，人的皮膚、肌腱、軟骨等可視為不同成分和配比的水凝膠。歐陽宏偉等人的膠水研發(fā)靈感就來自于組成生物結締組織的成分——細胞外基質，由膠原蛋白（10～15%）、糖胺聚糖（3～6%）和水（70～80%）組成。結締組織擁有出色的力學特性，質地堅韌。他們模仿結締組織的成分和比例來配比出膠水，所選擇的GelMA（甲基丙烯酸酯明膠）與HA-NB（糖胺聚糖透明質酸，對光敏感）的比例，與人類結締組織中膠原蛋白與糖胺聚糖的比例類似。

這么做一方面提高了膠水與生物組織的相容性，另一方面使水凝膠獲得較強的韌性，能承受住高的血壓而不被沖破，并適應心臟持續(xù)跳動不發(fā)生拉扯和斷裂。

形成的水凝膠是多孔的，孔徑呈納米級。這種致密的多孔材料可以吸收傷口滲出物，并在很大程度上阻止紅細胞和血小板逃逸，同時保持適當的濕潤環(huán)境以促進傷口有效愈合。

膠水可在體內降解

研究人員在動物實驗（豬模型）中對這種新型仿生膠水進行了測試。從手術操作視頻可見，豬的心室被6毫米內徑的針刺穿，導致劇烈出血。研究人員朝創(chuàng)口快速注射水凝膠，并照射紫外線。隨后，創(chuàng)口在10秒內就完全停止了出血，整個止血過程耗時不到30秒。通過類似操作，研究人員又在20秒內封閉了豬頸動脈上直徑4～5毫米的切口，無需再縫合。研究人員指出，正常人的血壓范圍在60～140毫米汞柱，而這種水凝膠可以承受高達290毫米汞柱的血壓。

實驗顯示，水凝膠在使用7天后植入物殘留比例為77%～88%，14天后降至52.9%～66.3%，28天后殘留18.8%～32.2%，56天后僅剩15%～25%。這表明水凝膠逐漸生物降解，具有良好的生物相容性。

合格的醫(yī)用膠水不應損害傷口的愈合能力，不得有毒或引起劇烈炎癥反應。病理學染色顯示，應用浙江大學和華東理工大學開發(fā)的水凝膠后，只出現了短暫的炎癥反應。而在對比實驗中，纖維蛋白膠處理組中觀察到更嚴重的術后炎癥，氰基丙烯酸酯處理組甚至觀察到一些細胞壞死。這表明，浙江大學和華東理工大學的水凝膠具有更小的細胞毒性。

所有經水凝膠處理的豬在手術中存活下來，再飼養(yǎng)2周后，水凝膠仍粘附在創(chuàng)口部位，且在血管中未觀察到血栓，傷口通過新生血管組織連接，表明開始愈合。該實驗生動地證明了這種水凝膠具有手術所需的快速止血能力，并且可在術后愈合過程中保護主要傷口。

研究人員表示，這些研究只是安全測試的初級步驟。他們正在深入評估水凝膠對于臨床應用的安全性。

蝸牛讓法國科學家找到靈感

除了我國研究人員的成果，其他國家也在進行相似研究。法國巴黎生物制藥公司Gecko的研究主管瑪利亞·佩雷拉數年前就在該領域辛勤耕耘。

佩雷拉的老師、生物醫(yī)學工程學家卡普一直在為先天性心臟缺損患者尋找更好的縫合辦法。在美國，1%的新生兒有先天性心臟缺陷。隨著孩子長大，要進行多次手術，替換不可降解的植入物，而多次縫合對孩子的心臟都是傷害。于是他設立了個醫(yī)用膠水課題，希望改變縫合方式，由佩雷拉主要負責。

佩雷拉在卡普的指導下從自然界中尋求解決方案。她發(fā)現下雨時蝸牛依然不會從葉子上滑下來，而它們留下的痕跡不會被雨水沖刷掉。她想弄清楚那些分泌物是什么，可否通過仿生學應用到醫(yī)用膠水上。經過多次試驗，佩雷拉于2012年研發(fā)出了“HLAA疏水性光活化粘合劑”，可粘合器官，能生物降解且不溶于血液和水。她還開發(fā)了一種LED光筆，其光線可誘導膠水產生粘合作用。

佩雷拉在美國波士頓兒童醫(yī)院進行活體動物演示：在活的大鼠心臟上開一個洞，然后把醫(yī)用膠水涂在孔洞處，用LED光筆誘導膠水粘合，成功將活體大鼠心臟的孔洞完全補好了。6個月后再次檢查這只大鼠，一切生長良好，其心臟創(chuàng)口的膠水隨著孔洞的不斷愈合而降解。2016年，佩雷拉還在36名接受血管重建手術（患者的血管被切開進行清理或擴展以便血液更好地流動）的患者身上測試這種膠水。結果顯示，這種膠水的止血速度很快，患者在術后3個月并無不良反應。

MeTro膠：拉不斷 扯不爛

2017年，澳洲悉尼大學、美國東北大學和哈佛醫(yī)學院合作研究，推出了相似的醫(yī)用膠水“MeTro”。它是一種雙層水凝膠，是基于彈性蛋白（存在于動脈、皮膚、肺部等彈性組織中）的一種密封劑。據稱，這種膠不僅適用于外部皮膚破損，還適用于持續(xù)跳動、表面變化較大的心肺等臟器的傷口。

該研究論文的第一作者、加拿大麥吉爾大學的李建宇（音譯）博士，在思考如何提高醫(yī)用膠水的性能時，從一個不太可能的地方找到靈感：歐美廣泛分布的蛞蝓屬動物（一種小毛蟲），受到威脅時會分泌一種特殊的粘液，將其粘在原位，讓捕食者很難從固定住的表面把它撕下來?？茖W家們之前已確定這種粘液由一種堅韌的、布滿正電荷蛋白的基質組成。這啟發(fā)了李建宇及其同事創(chuàng)造出MeTro，由藻酸鹽-聚丙烯酰胺基質組成粘合劑層，粘合劑層表面有帶正電荷的聚合物。把MeTro涂在內臟傷口上，帶正電荷的聚合物通過對帶負電荷的細胞表面產生靜電吸引作用和物理滲透等作用，粘附在生物組織上。

MeTro含有光敏分子，將它涂抹在傷口上，再輔以紫外線照射，短時間內，膠水就會固化成凝膠，把傷口粘住。根據當時的研究進度，只要紫外線光強度足夠，粘合傷口只需60秒。研究者表示，這款膠水能直接涂在受損的內臟上，不會對器官造成損害，也不會產生排異反應。即使在復雜、不規(guī)則的器官表面，MeTro的粘合效果依舊不打折。在實驗測試中，破壞MeTro的粘合性所需要的能量，是其他醫(yī)用膠水的3倍多。

研究人員在各種干濕豬組織（包括皮膚、軟骨、心臟、動脈和活體）上測試了MeTro。經機械膨脹和收縮，然后進行數萬次循環(huán)拉伸，MeTro仍保持其穩(wěn)定性和粘合性。此外，當用于治療小鼠肝臟出血時，它不會對肝臟周圍組織造成損傷或粘連。

研究人員表示：“我們用可生物降解的材料制造MeTro，它們達到目的后就會分解，甚至可以將這項技術與軟體機器人技術或藥物輸送技術相結合。”

有了這些新型醫(yī)用膠水，我們可以預見，在未來的醫(yī)院里，開刀后不用縫針，用醫(yī)用膠水往創(chuàng)口上一抹，經紫外線一照，就能快速止血、閉合傷口，同時膠水隨傷口不斷愈合而自然降解，那是一幅多么令手術患者欣慰的情景啊。