劉德春 亢林萍 李寶來 甕占平

[摘要]?目的?檢測青島地區(qū)妊娠不同時(shí)期婦女甲狀腺素水平，為其參考值建立提供臨床依據(jù)。

方法?選取青島市市立醫(yī)院產(chǎn)科門診2016年1—11月常規(guī)產(chǎn)檢的正常妊娠婦女1 124例，其中妊娠早期366例（早孕組），妊娠中期399例（中孕組），妊娠晚期359例（晚孕組）;隨機(jī)選取同期查體中心22～42歲健康非妊娠婦女643例作為對照組。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測各組婦女促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平，以中位數(shù)及雙側(cè)限值（M，P2.5～P97.5）表示妊娠各期甲狀腺素的生物參考區(qū)間。

結(jié)果?早孕組、中孕組、晚孕組及對照組血清TSH中位數(shù)及參考范圍分別為（1.46，0.06～4.62）、（1.62，0.06～4.70）、（1.78，0.06～4.82）、（1.89，0.67～4.91）mU/L，F(xiàn)T4則分別為（11.12，8.43～16.41）、（9.53，6.74～13.59）、（8.66，6.24～15.05）、（10.85，8.39～16.03）pmol/L;FT3分別為（4.80，4.00～6.34）、（4.63，3.68～5.93）、（4.33，3.25～5.73）、（4.83，4.00～6.47）pmol/L。早孕組TSH水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-6.676，P<0.01）;隨著妊娠進(jìn)展，TSH水平逐漸升高，早孕組與中孕組、中孕組與晚孕組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.005、-1.982，P<0.05）。早孕組FT4水平顯著高于對照組，F(xiàn)T3水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.891、-3.593，P<0.01），F(xiàn)T4、FT3均隨著妊娠進(jìn)展逐漸下降。

結(jié)論?青島地區(qū)妊娠不同階段婦女甲狀腺素參考值存在差異。

[關(guān)鍵詞]?妊娠;參考值;促甲狀腺素;甲狀腺素

[中圖分類號]?R339.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）06-0726-04

doi：10.11712/jms201906023

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

DETERMINATION OF SERUM THYROID HORMONES IN PREGNANT WOMEN AT DIFFERENT STAGES OF PREGNANCY IN QINGDAO， CHINA

LIU Dechun， KANG Linping， LI Baolai， WENG Zhanping

（Obstetrics Department of Qingdao Muni-

cipal Hospita， Qingdao 266000， China）

[ABSTRACT] Objective To measure serum thyroid hormones in pregnant women at different stages of pregnancy in Qing-dao， China， and to provide a clinical basis for establishing the reference values of serum thyroid hormones in different stages of pregnancy.

Methods A total of 1 124 healthy pregnant women who underwent routine antenatal examination in the obstetrics outpatient clinic of Qingdao Municipal Hospital from January to November， 2016 were selected for this study. They were divided into early pregnancy group （366 cases）， mid-pregnancy group （399 cases）， and late pregnancy group （359 cases）. A total of 643 healthy non-pregnant women aged between 22-42 years in the same period were selected as control group from the Regular Physical Examination Center in Qingdao Municipal Hospital. Thyroid stimulating hormone （TSH）， free thyroxine （FT4）， and free triiodothyronine （FT3） levels were measured for the women in each group using chemiluminescent immunoassay， and the biological reference intervals of thyroid hormones at different stages of pregnancy were expressed as median and bilateral limits （M，P2.5-P97.5）.

Results The medians and reference ranges of serum TSH， FT4， and FT3 in the early pregnancy group， mid-pregnancy group， and late pregnancy group were as follows： TSH，（1.46，0.06-4.62），（1.62，0.06-4.70），（1.78， 0.06-4.82）， and （1.89， 0.67-4.91）mU/L， respectively; FT4，（11.12，8.43-16.41），（9.53，6.74-13.59），（8.66，6.24-15.05）， and （10.85，8.39-16.03） pmol/L， respectively; FT3，（4.80，4.00-6.34），（4.63，3.68-5.93），（4.33，3.25-5.73）， and （4.83，4.00-6.47） pmol/L， respectively. The early pregnancy group had a significantly lower TSH level than the control group （Z=-6.676，P<0.01）. TSH level gradually increased as pregnancy progressed; TSH was significantly lower in the early pregnancy group than in the mid-pregnancy group， and in the mid-pregnancy group than in the late pregnancy group （Z=-2.005，-1.982;P<0.05）. Compared with the control group， the early pregnancy group had a significantly higher FT4 level and a significantly lower FT3 level （Z=-2.891，-3.593;P<0.01）; both serum FT4 and FT3 levels decreased as the pregnancy progressed.

Conclusion

The reference values of serum thyroid hormones differ between pregnant women at different stages of pregnancy in Qingdao.

[KEY WORDS] pregnancy; reference values; thyrotropin; free thyroxine

甲狀腺素的主要作用是調(diào)節(jié)人體物質(zhì)能量代謝，促進(jìn)生長發(fā)育。婦女妊娠期間甲狀腺素直接參與胎兒發(fā)育，并且是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中不可缺少的調(diào)控激素之一。幾乎整個神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程，包括神經(jīng)細(xì)胞增殖、遷移，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成和髓鞘形成等都離不開甲狀腺素調(diào)控[1]。研究證實(shí)，妊娠期未治療的甲狀腺功能減退癥可以明顯影響后代的智力[2-3]，如果能夠早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，后代智力將不被影響，因此妊娠早期預(yù)防及治療甲狀腺功能異常疾病具有重要意義[4-5]。血清游離甲狀腺素（FT4）水平對臨床診斷妊娠期甲狀腺疾病具有重要地位，而近年來妊娠期婦女甲狀腺功能的相關(guān)指標(biāo)參考范圍尚未統(tǒng)一[6-10]。由于婦女妊娠期機(jī)體代謝的變化以及各地區(qū)的碘營養(yǎng)狀態(tài)和檢測試劑不同，各地區(qū)甲狀腺素測定值范圍也存在差異，中華醫(yī)學(xué)會2012年頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[11]建議建立各地區(qū)妊娠期甲狀腺素水平的參考范圍。目前青島地區(qū)還沒有相關(guān)參考指標(biāo)。本課題組檢測1 124例妊娠各期婦女促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平的變化，為建立青島地區(qū)妊娠期婦女甲狀腺素水平的參考值提供臨床依據(jù)。

1?對象與方法

1.1?研究對象

2016年1—11月，選取來我院產(chǎn)科門診進(jìn)行產(chǎn)檢的22～42歲正常妊娠婦女1 124例納入研究，并根據(jù)妊娠期分為早孕組（4～13周）366例，中孕組（14～27周）399例，晚孕組（28～39周）359例。選擇同時(shí)間段于我院查體中心進(jìn)行體檢的22～42歲健康非妊娠婦女643例作為對照組。

各組間年齡比較差異無顯著意義（P>0.05）。見表1。

1.2?入選標(biāo)準(zhǔn)

參照美國臨床生化研究所（NACB）的標(biāo)準(zhǔn)[12]：①妊娠婦女樣本量至少120例;②排除抗甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性者（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法）;③排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者;④排除可見或者可以觸及甲狀腺腫;⑤排除服用可能改變甲狀腺功能的藥物者。納入研究者均有5年以上青島居住史。

1.3?研究方法

采集研究對象空腹靜脈血3 mL，靜置2 h后，離心機(jī)3 000 r/min離心6 min，取上清立即檢測。應(yīng)用美國BECKMAN COULTER全自動生化發(fā)光分析儀及其配套的TSH、FT4、FT3、TPOAb、TgAb免疫發(fā)光試劑盒檢測各樣本TSH、FT4、FT3的水平，排除TPOAb、TgAb陽性者，將數(shù)據(jù)及年齡輸入Excle 2013軟件，建立數(shù)據(jù)庫。所有的試劑盒均進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控，測定批內(nèi)及批間差異均<10%。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，TSH、FT4、FT3為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，其多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，再采用Wilcoxon Rank Sum Tests 進(jìn)行兩兩比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺素水平參考范圍采用雙側(cè)限值95%參考值范圍，使用百分位數(shù)法，其結(jié)果以中位數(shù)（M）及雙側(cè)限值（P2.5～P97.5）表示。

2?結(jié)?果

早孕組、中孕組、晚孕組和對照組孕婦的TSH、FT4、FT3中位數(shù)及參考范圍見表2。早孕組與中孕組孕婦TSH水平顯著低于對照組（Z=-6.676、-4.321，P<0.01），中孕組與晚孕組均顯著高于早孕組（Z=-2.005、-3.413，P<0.01），晚孕組顯著高于中孕組（Z=-1.982，P<0.05），晚孕組與對照組比較差異無顯著性（P>0.05）。早孕組FT4水平顯著高于對照組（Z=-6.676，P<0.01），中孕組、晚孕組顯著低于對照組（Z=-12.829、-13.157，P<0.01），中孕組與晚孕組均顯著低于早孕組（Z=-12.525、-12.819，P<0.01），晚孕組顯著低于中孕組（Z=-5.780，P<0.01）。早孕組、中孕組及晚孕組孕婦FT3水平顯著低于對照組（Z=-3.593～-12.136，P<0.01），中孕組與晚孕組顯著低于早孕組（Z=-5.026、-9.755，P<0.01），晚孕組顯著低于中孕組（Z=-6.198，P<0.01）。

3?討?論

婦女妊娠期新陳代謝的劇烈改變以及妊娠黃

體、胎盤等分泌激素的多重調(diào)節(jié)，使甲狀腺素分泌產(chǎn)生較大改變。妊娠期若仍采用非妊娠婦女甲狀腺素水平參考范圍來評估甲狀腺功能水平，易造成漏診或誤診[13]。婦女受孕后妊娠黃體及胎盤相繼分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG），HCG水平通常在受精卵著床后的10周達(dá)到高峰，持續(xù)約10 d后迅速下降，至妊娠中晚期其血清濃度僅為峰值10%[14]。HCG與TSH一樣由α、β兩個亞基組成，α亞基幾乎相同，相互間能發(fā)生交叉反應(yīng)，有促進(jìn)甲狀腺分泌甲狀腺素的作用[15]，故血清FT4隨HCG升高而上升，兩者呈正相關(guān)。血清中HCG升高，對下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)起到負(fù)反饋?zhàn)饔?，從而使TSH分泌減少，故TSH與HCG呈負(fù)相關(guān)。此外，增多的FT4也在一定程度上抑制TSH分泌，使妊娠早期婦女TSH水平降低20%～30%[16]。GLINOER等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HCG每升高10 kU/L，F(xiàn)T4濃度可增加0.6 pmol/L，同時(shí)TSH濃度下降0.1 mU/L。因此，在妊娠早期出現(xiàn)TSH降低，并在妊娠12周達(dá)最低點(diǎn)[18-19]。另外，妊娠期婦女腎小球?yàn)V過率較非妊娠期增加50%[14]，腎小管對碘的重吸收減少，使母體相對缺碘，而妊娠中晚期由于胎兒發(fā)育的優(yōu)先需要，又增強(qiáng)了母體向胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)碘的能力，使母體碘更易缺乏。甲狀腺可利用的碘減少，引起妊娠中晚期FT4減少，F(xiàn)T4又通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)使TSH升高[20]。本研究中甲狀腺素變化趨勢與上述調(diào)節(jié)機(jī)制相一致。任安[21]在《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》解讀中指出，妊娠早期TSH水平較非妊娠期降低20%～30%[16]，而FT4水平較非妊娠期升高10%～15%，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其相一致?？傮w而言，妊娠早期TSH較非妊娠期降低，隨著妊娠期的延長呈增加趨勢。孕早期FT4高于非孕期，隨著孕期進(jìn)展，呈下降趨勢，與相關(guān)研究結(jié)果一致[22-25]。

目前已有相關(guān)地區(qū)及國家建立了甲狀腺素參考值，并制定參考指南。例如，2011年美國甲狀腺學(xué)會（ATA）頒布的指南[6]中推薦，妊娠早期、中期和晚期血清TSH的參考范圍分別為0.1～2.5、0.2～3.0、0.3～3.0 mU/L，本研究中TSH較其參考值上限分別高了2.12（84.80%）、1.70（56.67%）、1.82（60.67%）mU/L。2017年ATA頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷指南》[7]參考中國LI等[26]研究，建議將妊娠早期TSH的參考值上限定為4.0 mU/L，本研究妊娠早期TSH上限較其增高0.62 mU/L（15.5%）。LI等[26]研究認(rèn)為，妊娠早期TSH的參考范圍為0.10～4.34 mU/L，本研究結(jié)果與其相近，但上限高0.28 mU/L（6.45%）。2012年中華醫(yī)學(xué)會頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[11]建立了4組妊娠期血清TSH、FT4參考范圍，本研究婦女妊娠早期、中期TSH的參考值上限高于指南中3組，而FT4在妊娠早、中、晚期參考值上限均小于指南中4組。

本研究結(jié)果符合相關(guān)研究及國內(nèi)外指南變化趨勢，但具體參考值存在差異。究其原因，可能與各地區(qū)、國家研究團(tuán)隊(duì)所采用的試劑品牌、室內(nèi)溫度、血液樣品保存時(shí)間及上樣時(shí)間不統(tǒng)一等技術(shù)要素有關(guān)。但更重要的可能與區(qū)域間碘攝入差異有關(guān)。王璐[27]研究表明，青島3縣及市區(qū)均為碘缺乏地區(qū)，孕婦和哺乳期婦女尿碘中位數(shù)均未達(dá)到推薦標(biāo)準(zhǔn)150 μg/L。林彥琳等[28]研究表明，妊娠早期婦女尿碘為8.20～1 856.70 μg/L，尿碘中位數(shù)178.36 μg/L，碘缺乏占39.08%，其中重度、中度和輕度碘缺乏分別占1.68%、3.36%和34.04%，認(rèn)為青島地區(qū)妊娠早期婦女普遍存在碘缺乏。青島地區(qū)碘的缺乏，導(dǎo)致FT4合成相對減少，從而負(fù)反饋調(diào)節(jié)使TSH相對升高，解釋了本研究TSH參考值上限明顯高于其他研究原因。

綜上所述，妊娠期婦女甲狀腺素水平與非妊娠期差異明顯，并隨著妊娠期進(jìn)展有一定變化規(guī)律。本次研究結(jié)果與ATA 2011年和2017年頒布的指南，以及胡璐璐等[29]、李佳等[30]研究孕婦甲狀腺素變化的趨勢相同，但結(jié)果不完全相同，可能與人種、地區(qū)、生活習(xí)慣、飲食攝入碘量、檢驗(yàn)試劑等不同有關(guān)。建立本地區(qū)、本實(shí)驗(yàn)室妊娠特異性甲狀腺功能指標(biāo)水平參考范圍很有必要。本研究結(jié)果可為青島地區(qū)妊娠期婦女甲狀腺功能檢測提供依據(jù)，對于早期、正確診斷妊娠期甲狀腺疾病具有實(shí)用意義。

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