尊敬的各位專家、各位領導、各位同道，首先我要向“以嶺整合醫(yī)學獎”全體評委表示最衷心的謝意，能夠和張亭棟教授共享首屆“以嶺整合醫(yī)學獎”是對我和我所在的團隊多年來研究工作的莫大肯定。我和張教授相識于25年前，正是在整合醫(yī)學的理念的指引下，我們協(xié)同創(chuàng)新，在急性早幼粒細胞白血病的診斷治療方面取得了進展。

21世紀初提出的轉化醫(yī)學，實際上一開始就具有整合醫(yī)學的特征，是強調實驗桌和床邊研究的相互轉化。轉化醫(yī)學的定義和外延實際上也是在不斷延伸和拓展的，除了我們說的臨床醫(yī)學的轉化，從實驗室到床邊相互雙向的轉化之外，實際上在像中國這樣一個14億人口的大國，公共衛(wèi)生領域的轉化醫(yī)學，也就是說流行病學和現(xiàn)場的公共衛(wèi)生干預對健康促進也是非常重要的。轉化醫(yī)學的成果能夠造福全體人民，得益于社區(qū)水平的推廣和公共衛(wèi)生政策的制定及國家“健康中國”戰(zhàn)略實施，這些扶持使轉化醫(yī)學形成了雙軸雙向的格局。

急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的研究，應該稱之為一部轉化醫(yī)學的歷史。這個疾病最早是北歐科學家在1957年報道的，占急性髓系白血?。ˋML）的10%～15%，雖然化療能夠取得70%的緩解率，但是中位生存期只有一到兩年，且APL常常伴有嚴重的出血并發(fā)癥。同時，APL的發(fā)病情況和其他的AML有所不同，在不同的年齡組有一個有限發(fā)生率的基因突變事件。

我所在的上海血液學研究所受中醫(yī)哲學理念——扶正驅邪、因勢利導的啟發(fā).也結合對近現(xiàn)代醫(yī)學文獻的參考，在大概40年前提出了讓白血病細胞改邪歸正這樣一個新的思路。當時我們確定的目標是尋找白血病細胞誘導、探尋應用調節(jié)手段而非化療來治療白血病。在王振義先生的領導下，我們非常幸運地發(fā)現(xiàn)了維生素A的活性代謝物——全反式維甲酸。它能夠在體外和體內(nèi)誘導APL發(fā)生中末期分化，而且這個藥物能夠使超過90%的患者得到完全緩解。

這一臨床的重要突破，促進了從床邊到實驗桌的轉化研究。因此大家馬上就聯(lián)想到維甲酸的受體正好位于17號染色體斷裂部位，會不會介入到染色體異位當中。這一猜想引出了早幼粒細胞白血病蛋白（PML）和維甲酸受體的融合基因。陳賽娟院士在一組白血病研究當中發(fā)現(xiàn)了一種變異性染色體，發(fā)現(xiàn)在這個異位當中維甲酸受體和白血病的基因組蛋白基因能發(fā)生融合，并通過系列分子研究證明APL患者絕大多數(shù)對維甲酸有治療反應，提出了維甲酸作用的經(jīng)典機理等成果。與此同時，近年來我們在早幼粒細胞性白細胞當中發(fā)現(xiàn)存在所謂的“超級增強子”區(qū)域，這也加快了研究的發(fā)展步伐。

之后臨床的深入研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸雖然可以在絕大多數(shù)的早幼粒白血病治療當中取得完全緩解.但是如果單用這個藥物的話，在一年之內(nèi)大部分患者會發(fā)生復發(fā)。于是我們就把化學治療CT整合到APL治療當中去，讓大概50%～70%的患者獲得長期的緩解。但是這其中仍然存在著挑戰(zhàn)，就是剩下30%～50%患者在使用維甲酸和化療藥物后的復發(fā)問題。

就在這個時候，我們非常有幸地結識了張亭棟先生。張老師的團隊在20世紀70年代到80年代致力于癌癥的研究，在髓性白血病研究當中發(fā)現(xiàn)了砷劑對APL的選擇性治療作用。當然，砷劑長期以來是毒藥，也被描述為藥物。我們和張老師馬上建立了合作關系，在早期的研究中發(fā)現(xiàn)三氧化二砷這樣的藥物對早幼粒細胞白血病存在一定的作用，在大劑量影響細胞、小劑量長期作用下，細胞可以發(fā)生分化?；谶@樣的認識開展了很多研究，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷作用的靶點和維甲酸一樣，后來就開始做一些臨床試驗，主要用于治療維甲酸治療和化療治療后復發(fā)的患者。

當然，我們也發(fā)現(xiàn)砷劑治療白血病的副作用，比如說部分患者出現(xiàn)分化綜合征、肝臟損害、心電圖的變化、消化道和皮膚的毒害反應等，但是這些通過減少劑量或者暫時停藥就能夠得到解決。絕大多數(shù)復發(fā)的患者再用砷劑，即使取得完全緩解，不久以后又會復發(fā)。在動物實驗基礎上，我們又提出來有沒有可能將兩種藥物聯(lián)合應用于初發(fā)的患者，這就產(chǎn)生了維甲酸+三氧化二砷的聯(lián)合化療方案。我們可以用分子生物學的手段，在不同的階段監(jiān)測患者狀況，用兩藥合用作為誘導緩解，用化療進行強化和鞏固維持。

通過長期的觀察、跟蹤，我們也證明了聯(lián)合方案對體內(nèi)殘存病變的清除要明顯強于單藥的作用，在這樣的情況下，我們將聯(lián)合用藥的部分進行延展，在2009年發(fā)表的工作證明，以砷劑和維甲酸聯(lián)合治療為基礎，以化療來進行強化的方案能夠在APL患者中出現(xiàn)一個高治愈率，即97%的5年總生存率、94.5%的無復發(fā)生存率。

在研究的過程當中，我們國家新一輪醫(yī)改如火如荼地進行，在專家們的共同努力下，這兩個治療APL的有效藥物被納入基本藥物目錄。所以，好的衛(wèi)生政策實際上是醫(yī)學研究非常重要的保障，因為這樣一個單中心的研究成果就拓展到500多例患者的多中心研究上。全國十幾個研究中心的研究，證明了兩種藥合用53%的5年不復發(fā)率。根據(jù)歷史性對照得出，先用化療、維甲酸，然后復發(fā)以后再用砷劑。這樣一個方案為全球的血液、腫瘤學界同道所認可。2014年美國相關機構將這個方案作為治療的標準方案。

兩藥合用的作用機制，我們現(xiàn)在也有所了解。并且從2012年開始，中國又啟動了一個新的多中心臨床研究，這個臨床研究的目的是嘗試讓低中高危患者免除化療，讓高?；颊邷p少化療的使用。在這里.我非常高興地向大家報告，超過1000例病例的5年總生存率達到了94.1%.5年無復發(fā)率達到96.1%.中低危的患者已經(jīng)可以不用化療。

40年前，我們說能夠不用化療、用調節(jié)機制治療白血病的夢想，至少在四分之三的APL患者身上能夠成為現(xiàn)實。APL的研究里程給了我們很多啟示，就是堅持轉化醫(yī)學和精準醫(yī)療的新理念，要重視疾病的精細分型、重要生物標志物的發(fā)現(xiàn).進而識別疾病發(fā)病原理中的驅動突變和潛在的治療靶點;要重視臨床實驗與實驗研究間的互動，不斷優(yōu)化診治方案;要重視針對重要疾病驅動因子.發(fā)展協(xié)同靶向治療，盡可能清除腫瘤干細胞.避免惡性細胞產(chǎn)生耐藥性：要重視中西醫(yī)學的會聚，注重挖掘傳統(tǒng)有效藥物的潛力和對中醫(yī)獨特醫(yī)學的研究。

轉化醫(yī)學正在迎接一個新時代，就是系統(tǒng)整合醫(yī)學和精準醫(yī)療的新時代。除了完善科學制度本身，建立全民醫(yī)保制度、通過精準醫(yī)學提高療效降低成本是非常重要的。

國際合作和提高全球衛(wèi)生健康水平也是我們的目標。征服白血病的道路還非常漫長，其他的AML實際上5年的不復發(fā)生存率大概只有30%左右，整合醫(yī)學能夠對整個AML做出更加精準的分子分型，為精準治療奠定了基礎。另外，急性白血病還有淋巴細胞性白血病，最近的研究通過不同的整合也能夠將這些疾病分成更加精細的類型。目前，治療效果在兒童中仍然有改進余地，在成人中的整體效果也還不太理想。因此，要整合白血病的分子分型和它的低中高危的分層，將智慧化療和個體化治療整合進去，讓靶向治療，免疫治療和精準移植，讓它們在整合醫(yī)學的影響下進一步發(fā)揮作用，我相信，本世紀一定可以實現(xiàn)戰(zhàn)勝白血病的目的。

最后，祝2019中國整合醫(yī)學大會取得圓滿成功，謝謝！