脊髓小腦共濟失調2型的最新診療進展

周玲

摘要：脊髓小腦共濟失調2型（SCA2）是一種常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調，該病因ATXN2基因編碼區(qū)CAG重復序列異常增多，導致細胞內包涵體中突變蛋白（ataxin-2）的異常積累.臨床特點以小腦共濟失調為主，在發(fā)病早期即有廣泛細微的運動和非運動損害.目前尚無有效的治療手段，以延緩病情發(fā)展和對癥治療為主.現就近年來SCA2在臨床、病因及診治等方面的研究進展進行綜述.

關鍵詞：脊髓小腦共濟失調2型;ataxin-2;多聚谷氨酰胺擴展;遺傳性共濟失調;常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調

中圖分類號：R744.7 ?文獻標識碼：A ?文章編號：1673-260X（2019）05-0115-05

脊髓小腦共濟失調2型（SCA2）是常染色體顯性遺傳共濟失調最常見的形式之一.該病由染色體12q23-q24.1上ATXN2基因編碼區(qū)CAG重復序列擴增，引起蛋白多聚谷氨酰胺（polyQ）的異常積累[1-10].polyQ聚集引起細胞毒性，并喪失其生物學功能，導致小腦、腦干、脊髓和腦皮質中大量神經元的功能障礙和死亡，從而引起以小腦共濟失調為主的疾病[11，12].這使得診斷對于臨床醫(yī)生來說具有極大挑戰(zhàn)性，特別是在沒有家族史的信息時.SCA2目前雖然無法治愈，但一些治療方案，如物理治療和神經保護藥物對患者仍有益.本文希望通過對SCA2的臨床表現、診斷和治療方法等方面的概述，對臨床診治起到一定的提示作用.

1 脊髓小腦共濟失調2型的流行病學及遺傳學

目前已報道大約43種脊髓小腦共濟失調類型，與20多個基因突變相關，全球患病率為1：35000人[12].SCA2是古巴[13]、印度[14]、墨西哥[15]和意大利南部[16]最普遍的多發(fā)性共濟失調，是繼SCA3的第二大類脊髓小腦共濟失調，占全部病例的15%.

SCA2由ATXN2基因第1外顯子的編碼區(qū)CAG重復序列異常擴增引起，正常等位基因N末端區(qū)域為13到31個CAG序列重復，90%的人群為22個序列的重復擴增：[（CAG）8 -CAA-（CAG）4 -CAA-（CAG）8]，其中CAA的中斷被認為在穩(wěn)定CAG重復擴增和影響次級RNA結構方面起著關鍵作用，因而可能與表型變異有關[9，10].攜帶28-33個重復序列的等位基因被認為是中間擴增，并且可能與肌萎縮側索硬化癥或帕金森綜合征相關.ATXN2擴增的等位基因≥35個三倍體重復序列，通常無CAA中斷，表現為純CAG序列重復.SCA2患者CAG序列重復次數多為37-39個.此外，有文獻報道，檢測出極端CAG重復擴張（>200），并且與嚴重的嬰兒多系統(tǒng)發(fā)育異常相關[17].

2 脊髓小腦共濟失調2型的臨床表現

SCA2的臨床表現包括廣泛的運動和非運動特征，累及小腦、腦干、大腦皮層、基底神經節(jié)、脊髓和周圍神經等組織.即使SCA2的明確診斷依賴于分子檢測，但早期眼掃視減慢、反射異常、姿勢或運動的嚴重震顫、以及早期肌痙攣往往提示SCA2臨床特征.

2.1 小腦的運動癥狀

SCA2的小腦特征在于慢性進行性共濟失調，包括步態(tài)共濟失調、震顫、小腦構音障礙、辨距不良和輪替障礙[9，18].通常，SCA2首發(fā)癥狀多為步態(tài)共濟失調（97%），而少數患者為構音障礙.60%-80%的SCA2患者發(fā)病年齡與CAG重復個數相關，CAG重復個數越多發(fā)病年齡越早[19].Figueroa KP等人發(fā)現除了CAG重復個數外，還可能存在隱性修飾等位基因和X染色體連鎖修飾等原因[20].

2.2 非小腦運動癥狀

2.2.1 眼動紊亂

SCA2中動眼障礙最顯著的特征是眼球水平運動減慢.眼科臨床檢查顯示超過80%的病例，在古巴超過90%的患者伴有眼水平運動減慢.然而，眼震電圖檢測發(fā)現幾乎所有SCA2患者（98%）均有眼掃視減慢，是明確SCA2疾病的特異性眼球運動標志[21].眼掃視速度是SCA2敏感的臨床表型，可反應早期腦橋變化，可能是共濟失調發(fā)作前有用的診斷參數.

2.2.2 皮質脊髓束功能障礙

SCA2皮質脊髓束受損的主要臨床癥狀包括跖反射亢進和痙攣.Velázquez-PérezL等人在37例無共濟障礙的SCA2突變攜帶者和健康受試者中進行了橫斷面研究.經臨床評估及經顱磁刺激檢查發(fā)現電刺激經皮質脊髓束向下肢緩慢傳導，除可反映多聚谷氨酰胺的神經毒性，還可預測共濟失調發(fā)作時間[22].

在歐洲一項33例SCA2患者的調查研究中，舞蹈病存在于15.15%（N=5），肌張力障礙為27.27%（N=9），帕金森綜合征為27.27%（N=9）[23].尚不能完全明確神經系統(tǒng)廣泛病變的原因是否與CAG重復擴增有關.

2.2.3 外周神經病變

周圍神經受累在SCA2并不少見.在一項據31例SCA2患者利用電生理檢查的前瞻性研究中指出，神經元病是SCA2患者神經受累的主要形式，運動神經元受累較多[24].

2.2.4 痛性肌肉痙攣

痛性肌肉痙攣在SCA2患者中很常見.88%的患者伴有痙攣，通常影響下肢，其次是腹部和軀干肌.在睡眠期間發(fā)生可導致患者頻繁覺醒.肌肉痙攣發(fā)作年齡與CAG重復大小呈負相關[25].雖然SCA2肌肉痙攣的病理機制尚未完全了解，但根據有關報道，它們是由運動神經元超興奮性狀態(tài)的遠端部分在微小的軸突損傷后側支發(fā)芽過程引起的[26].

2.2.5 睡眠障礙

SCA2患者最重要的睡眠障礙包括不寧腿綜合征（RLS），周期性腿部運動綜合征（PLMS），REM睡眠行為障礙（RBD），失眠和夜間腿部抽筋.多導睡眠監(jiān)測結果顯示睡眠結構明顯異常和睡眠效率顯著下降[19].

2.2.6 認知能力下降

SCA2患者顯示的認知障礙，涉及語言、視覺空間和執(zhí)行功能.Olivito G等人利用頭顱MRI發(fā)現小腦腦皮質退化可能影響認知能力[27].Hernandez-Castillo CR及同事在2016年的報道中指出，SCA2患者小腦白質，內側丘系和小腦中腳的微結構損傷影響了認知能力[28].

2.2.7 精神癥狀

精神癥狀也是SCA2的常見并發(fā)癥.對于SCA2患者，最常見的癥狀包括抑郁癥和焦慮狀態(tài)，而精神病罕見.據報道多達22%的抑郁癥狀中只有7%符合重度抑郁癥的標準.這些特征關聯到共濟失調嚴重程度，表明患者的殘疾感知對抑郁狀態(tài)的作用[29].

2.2.8 自主神經功能障礙

自主功能障礙也很常見，包括姿勢性低血壓，胃腸道改變，性功能障礙，唾液分泌增加，出汗和流淚.心血管神經生理檢查顯示大多數患者的迷走神經或交感神經異常.自主神經癥狀與疾病持續(xù)時間，CAG重復個數相關[30].

3 脊髓小腦共濟失調2型的輔助檢查表現

在大多數SCA2患者中磁共振成像（MRI）顯示嚴重的橄欖體小腦皮層萎縮（OPCA）模式.TI加權分析SCA2患者顯示中腦萎縮顯著，包括黑質、基底部、小腦中腳、后腳和延髓楔束核.在幕上室觀察白質（WM）或灰質（GM）體積變化沒有差異[31].T2加權相顯示小腦蚓部、腦橋和島狀、額葉、頂葉和顳皮層的灰質減少，雙側腦海綿狀回的灰質損失不明顯[32].擴散加權成像（DWI）是一種用于研究疾病早期結構性區(qū)域性腦部變化并監(jiān)測疾病進展的敏感方法，顯示底部結構的表觀擴散系數增加，包括小腦白質、腦橋、延髓、橫向腦橋纖維.最近的DWI研究也顯示幕上的區(qū)域作為半卵圓中心的水平大腦半球及皮質脊髓束的微觀結構的變化[33].

腦脊液（CSF）和血液檢查有助于SCA2患者的病理生理學研究.在這些患者中，CSF和血清中鋅水平顯著降低，這似乎與環(huán)境缺陷和與擴大的CAG重復相關的未知的生理病理學機制引起的.此外，SCA2患者在CSF中表現出促紅細胞生成素的明顯減少，表明疾病中內源性神經保護機制的功能障礙.

SCA2患者抗氧化平衡的措施表明，晚期氧化蛋白產物和過氧化電位顯著增加，以及鐵離子在血漿中的還原能力，GSH和總過氧化氫降低.在古巴患者的不同隊列中觀察到谷胱甘肽S-轉移酶（GST）的酶活性增加[19].最近古巴的一項研究中顯示SCA2患者的腦脊液中多巴胺及其代謝物顯著降低，乙醇胺濃度降低，磷脂代謝改變[26].然而，這些生化改變需要在不同的群體以及具有不同臨床階段的患者中進行確認.

4 診斷

SCA2的明確診斷必須通過基因檢測確定.然而，當基因檢測條件有限或患者不同意時，詳細的家族史和體格檢查可以診斷疑似SCA2患者，如根據特征性的眼球水平掃視嚴重減緩，眼球震顫頻率低等.一般來說，發(fā)病年齡和CAG重復個數之間存在明顯的負相關，但重復個數不能預測個體的發(fā)病年齡或疾病嚴重程度.必須明確的是發(fā)病年齡，嚴重程度，特定癥狀和疾病的進展是可變的，不能通過家族史或基因檢測來預測.

5 治療

目前SCA2的治療方法僅限于支持治療，只能改善部分運動和非運動癥狀，但不能阻止疾病的進展.據報道，多巴胺能和抗膽堿能治療可能減少震顫，肌張力障礙和運動遲緩，使用麥角乙脲（0.1mg/天，4周）的初步研究表明這種多巴胺能治療對PLMS和其他睡眠障礙的療效[34].而鎂，奎寧，美西律或高劑量的維生素B可減輕痛性肌肉痙攣.例如，使用高劑量復合維生素B的20名古巴患者中進行的開放性臨床試驗顯示外周神經病變的臨床和電生理學標志物顯著改善.53%的患者在治療后肌痙攣明顯減輕，認知改變部分恢復.

SCA2相關的帕金森綜合征患者給予左旋多巴可能有效.針對兩個SCA2患者丘腦和丘腦底部給予腦深部電刺激，可改善劇烈震顫.常規(guī)治療難治性肌陣攣可考慮使用吡拉西坦.患有構音障礙的患者可以依靠言語治療和使用電子設備進行溝通.吞咽困難可能需要膠凝劑以促進攝取液體.經皮內鏡胃造瘺術（PEG）在疾病晚期可能是必需的.康復不能阻止疾病進展，但可以改善運動表現.Pérez-Avila等人觀察到在6個月內接受了運動訓練計劃的87名SCA2受試者中，姿勢和協調具有顯著改善[35].

5.1 針對致病的ataxin-2下游

利魯唑是一種用于治療肌萎縮性側索硬化癥的藥物，尚未完全了解其作用機制，但已表明可通過調節(jié)谷氨酸神經遞質傳遞和抑制電壓門控鈉離子通道發(fā)揮神經保護作用.2015年，利用利魯唑進行了一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，包括16例遺傳性共濟失調混合樣本的SCA2患者，證明利魯唑耐受性良好，對50%治療組患者的SARA評分降低，安慰劑組為11%，具有積極的作用.然而，雖然證明了利魯唑對共濟失調嚴重程度具有療效，但樣本量較小，尚需要大樣本和同質的患者隊列中確認[36].

鋅在神經發(fā)育，突觸可塑性和神經保護的調節(jié)方面具有調節(jié)作用.2011年，鑒于幾乎所有的SCA2患者的鋅值都低于世界衛(wèi)生組織和正常古巴人口所規(guī)定的正常范圍，表明Zn缺乏可能是導致SCA2發(fā)病的一個因素.Velázquez-Pérez及其同事在36名古巴SCA2患者中報道了給予6個月，50mg硫酸鋅的雙盲和安慰劑對照臨床試驗，對小腦共濟失調，周圍神經病變，眼掃視病理學和氧化應激具有改善作用[37].

丹曲林，蘭尼堿受體抑制劑和細胞內鈣離子的穩(wěn)定劑，可減少浦肯野細胞中谷氨酸誘導的細胞死亡.在SCA2（Q58）鼠模型中證實，丹曲洛林可改善小鼠的運動協調能力并減少浦肯野細胞的損失[38].

鋰可刺激自噬，清除蛋白質聚集體，降低三磷酸肌醇水平和隨后ITPR1的鈣流出.但一項隨機，安慰劑對照試驗顯示給予SCA2患者治療量鋰劑后SARA評分及MRI顯示腦容積差異無統(tǒng)計學意義[39].

5.2 針對突變基因

反義寡核苷酸（ASO）治療可減少polyQ的表達，ASO進入細胞后，可與互補的mRNA和DNA‐形成RNA雙鏈，識別和清除RNaseH酶.基于這種治療方法，在轉基因小鼠動物模型上給予ASO，發(fā)現其部分逆轉了運動性能和浦肯野細胞發(fā)射率的功效，有希望在未來應用于臨床試驗[40].

此外，ataxin-2異常積累蛋白的減少有助于肌萎縮側索硬化癥和額顳葉癡呆的治療.TDP‐43的異常包含7%的肌萎縮側索硬化癥和近50%的額顳癡呆，在ataxin-2基因敲除/TDP‐43轉基因小鼠，ataxin-2降低減少了TDP‐43聚集和顯著提高了小鼠生存率[41].

6 結論

SCA2為常染色體顯性遺傳疾病，給患者及其患者的家庭造成終身打擊及遺憾，目前的發(fā)病機制，神經變性的生理病理學基礎和前驅階段表征仍不完全清楚，尚沒有完全根治的治療方案.此外，臨床前治療尚需與癥狀現狀相結合，導致臨床實踐還需要解決重要的倫理問題.通過對轉基因小鼠模型及SCA2患者的分析結果表明，神經功能障礙先于神經元損害，并且轉基因小鼠模型更是提示功能的部分恢復具有年齡依賴性，即使在疾病進展相對較晚的階段，但只要在神經元損失之前，就有可能具有一些恢復能力.這就強調早期發(fā)現，早期干預的重要性，但我們尚需要更多的數據來明確多早給予干預具有改善疾病的效果.

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