董非斐　吉曉理　符薇薇　王小蕊

[摘要] 目的 探討非布司他治療高尿酸血癥（HUA）的效果及安全性。方法 選取2014年6月—2016年6月于我院就診的HUA病人114例，隨機分為非布司他組、別嘌呤醇組和苯溴馬隆組（各38例，分別給予非布司他、別嘌呤醇和苯溴馬隆治療），以同期來院體檢的正常人38例作為對照組。4組研究對象均于入院時檢測血肌酐（Scr）、血尿酸（SUA）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等指標(biāo)水平，3組HUA病人于治療2個月后再次檢測上述指標(biāo)。觀察3組療效、不良反應(yīng)，分析HUA病人和對照組SUA水平與IL-6、TGF-β1水平的相關(guān)性。結(jié)果 3組病人治療后SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均較治療前有顯著改善（t=3.95～16.15，P<0.05），但非布司他組和苯溴馬隆組改善幅度顯著高于別嘌呤醇組（F=5.44～26.77，q=3.71～6.94，P<0.05）。非布司他組和苯溴馬隆組治療有效率分別為84.2%和89.5%，高于別嘌呤醇組（63.2%），差異有顯著性（χ2=4.34、7.28，P<0.05）。苯溴馬隆組不良反應(yīng)發(fā)生率為36.8%，高于非布司他組（15.8%）和別嘌呤醇組（13.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.68、4.34，P<0.05）。HUA病人SUA水平與IL-6和TGF-β1水平均呈線性正相關(guān)關(guān)系（r=0.682、0.711，P<0.05）。結(jié)論 非布司他治療HUA病人能夠有效降低SUA水平，減輕HUA引起的炎癥反應(yīng)，其療效較別嘌呤醇更優(yōu)且不良反應(yīng)較苯溴馬隆更少，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 高尿酸血癥;非布司他;別嘌呤醇;苯溴馬隆;治療結(jié)果;白細(xì)胞介素6;轉(zhuǎn)化生長因子β1

[中圖分類號] R589.9 ?[文獻標(biāo)志碼] A ?[文章編號] ?2096-5532（2019）04-0492-05

[ABSTRACT] Objective To explore the efficacy and safety of febuxostat in the treatment of hyperuricemia （HUA）. Methods A total of 114 patients with HUA who attended our hospital from June 2014 to June 2016 were randomly divided into febuxostat group， allopurinol group， and benzbromarone group， with 38 patients in each group. The three groups separately received administration of febuxostat， allopurinol， and benzbromarone. Thirty-eight healthy individuals who underwent physical examination during the same period were selected as control group. Levels of serum creatinine， serum uric acid （SUA）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， triglyceride， total cholesterol， alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， interleukin-6 （IL-6）， and transforming growth factor-β1 （TGF-β1） were measured in all patients on admission， and the above indicators were mea-sured again for the three groups of HUA patients after two months of treatment. Efficacy and adverse reactions were evaluated in the three groups of HUA patients， and the correlation of SUA level with IL-6 and TGF-β1 in HUA patients and controls was analyzed. ?Results The three groups of patients showed significant improvements in the levels of SUA， hs-CRP， IL-6， and TGF-β1 after treatment （t=3.95-16.15，P<0.05）， but the febuxostat group and benzbromarone group had significantly greater improvements than the allopurinol group （F=5.44-26.77，q=3.71-6.94，P<0.05）. The febuxostat group and benzbromarone group had significantly higher response rates than the allopurinol group （84.2% vs 63.2%， χ2=4.34，P<0.05; 89.5% vs 63.2%， χ2=7.28，P<0.05）. The benzbromarone group had a significantly higher incidence rate of adverse events than the febuxostat group and allopurinol group （36.8% vs 15.8%， χ2=5.68，P<0.05; 36.8% vs 13.2%， χ2=4.34，P<0.05）. The correlation analysis showed that SUA level was positively correlated with IL-6 and TGF-β1 levels in the HUA patients （r=0.682，0.711;P<0.05）. ?ConclusionFebuxostat treatment can effectively reduce SUA levels and inhibit the corresponding inflammatory response. Febuxostat has better efficacy than allopurinol and fewer adverse effects than benzbromarone， so it holds promise for clinical application.

[KEY WORDS] hyperuricemia; febuxosta; allopurinol; benzbromarone; treatment outcome; interleukin-6; transforming growth factor beta1

高尿酸血癥（HUA）不但會引起痛風(fēng)，還會導(dǎo)致痛風(fēng)石、急慢性關(guān)節(jié)炎、腎臟及輸尿管結(jié)石等，此外HUA還與高血壓、IgA腎病、糖尿病腎病、急慢性腎損傷及胰島β細(xì)胞受損等疾病有關(guān)[1-3]。目前，我國臨床上常用的降尿酸治療藥物主要分為減少尿酸生成藥物（代表藥物為別嘌呤醇和非布司他）和加速尿酸排泄藥物（代表藥物為苯溴馬隆）兩類。雖然現(xiàn)在對上述3種藥物的臨床療效觀察已有較多的報道[4-6]，但仍鮮有研究同時比較3種藥物的療效優(yōu)劣。本研究旨在觀察此3種藥物治療HUA的效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年6月—2016年6月，選取于我院診治的男性HUA病人114例，按就診順序編號后采用隨機數(shù)字法，將病人分為別嘌呤醇組（B組）、苯溴馬隆組（C組）和非布司他組（D組）各38例;另選取同期來院體檢的健康男性體檢者38例作為對照組（A組）。4組受試對象的年齡以及3組HUA病人的臨床病情資料比較差異均無顯著意義（P>0.05）。見表1。

1.2 HUA病人入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

所有病人均符合《高尿酸血癥診斷及評價指標(biāo)》的標(biāo)準(zhǔn)[7]，且滿足以下納入條件：血尿酸（SUA）水平>500 μmol/L;非痛風(fēng)急性發(fā)作期;無腎結(jié)石;近期未使用降尿酸藥物;肝、腎功能正常[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：近2周有痛風(fēng)發(fā)作;繼發(fā)性HUA;肝、腎功能異常，肌酐超過正常值上限;血白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L，血小板計數(shù)<100×109/L，血紅蛋白<90 g/L，或有其他血液系統(tǒng)疾病;未控制高血壓及糖尿病;消化道潰瘍活動期、惡性腫瘤;既往有腦梗死、酗酒史;應(yīng)用潑尼松治療;應(yīng)用影響尿酸代謝或排泄的藥物且不能停用硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、噻嗪類利尿劑、阿司匹林或其他水楊酸鹽等藥物[9]。

1.3 治療方法

治療期間所有病人均控制飲食及總熱量，限制攝入高嘌呤食物，嚴(yán)禁煙酒，多飲水，且不使用氯沙坦及利尿劑等影響尿酸代謝的藥物[10]。HUA病人治療參考中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會關(guān)于HUA和痛風(fēng)治療的中國專家共識[11]，具體方法：非布司他組給予非布司他（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司）80 mg口服，每天1次;苯溴馬隆組給予苯溴馬?。‥xcella GmbH公司）50 mg口服，每天1次;別嘌呤醇組給予別嘌呤醇片（廣東彼得藥業(yè)公司產(chǎn)品）口服，每次0.1 g，每天3次;3組病人均連續(xù)服用2個月。服藥過程中，病人可能會出現(xiàn)腸胃不適、惡心、頭痛、腹脹等不良反應(yīng)，需結(jié)合不良反應(yīng)程度及表現(xiàn)，選擇是否停止用藥[12]。

1.4 觀察指標(biāo)

本文4組研究對象均于入院時采集清晨空腹靜脈血，采用全自動生化儀測定血肌酐（Scr）、SUA、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等指標(biāo)。同時留血室溫靜置30 min，以3 000 r/min離心5 min，取上清液凍存于-80 ℃冰箱待測IL-6和TGF-βl。IL-6和TGF-βl檢測采用ELISA法，IL-6檢測試劑盒購于卉研生物有限公司，TGF-β1檢測試劑盒購于上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司。所有測定過程均按照儀器及試劑盒使用說明書進行操作，結(jié)果經(jīng)過質(zhì)控。3組病人均于治療2個月后再次檢測上述指標(biāo)。根據(jù)SUA水平變化評定3組病人的療效[13]。治療有效例數(shù)=顯效例數(shù)+有效例數(shù)。分析HUA病人及對照組SUA水平與IL-6、TGF-βl水平的相關(guān)性。觀察并記錄3組病人治療后半年內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗;計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 各組治療前后各項實驗室檢測指標(biāo)的比較

治療前4組Scr、TG、TC、AST和ALT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，3組病人治療前后上述指標(biāo)也未見明顯變化（P>0.05）。治療前3組病人SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均顯著高于對照組（F=37.28～253.54，P<0.01）。3組病人治療后SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均較治療前有顯著改善（t=3.95～16.15，P<0.05），但非布司

他組和苯溴馬隆組改善幅度顯著高于別嘌呤醇組（F=5.44～26.77，q=3.71～6.94，P<0.05）。見表2。

2.2 不同藥物療效比較

非布司他組和苯溴馬隆組治療有效率顯著高于別嘌呤醇組（χ2=4.34、7.28，P<0.05），而非布司他組與苯溴馬隆組間比較差異無顯著性（χ2=0.46，P>0.05）。見表3。

2.3 HUA病人和對照組SUA水平與IL-6及TGF-β1水平相關(guān)性分析

對照組健康人群SUA水平與IL-6和TGF-β1水平無顯著相關(guān)性（r=0.235、0.263，P>0.05），但HUA病人SUA水平與IL-6和TGF-β1水平呈線性正相關(guān)關(guān)系（r=0.682、0.711，P<0.05）。

2.4 不同藥物不良反應(yīng)比較

治療后半年內(nèi)苯溴馬隆組不良反應(yīng)發(fā)生率為36.8%，顯著高于非布司他組（15.8%）和別嘌呤醇組（13.2%）（χ2=4.34、7.28，P<0.05），而非布司他組與別嘌呤醇組間比較差異無顯著性（χ2=0.11，P>0.05）。見表4。

3 討 ?論

HUA為嘌呤代謝異常導(dǎo)致的疾病，主要是因為尿酸代謝合成增加、排泄障礙所致。HUA與心血管病變、高血壓、肥胖以及部分代謝性疾病如糖尿病、痛風(fēng)等的關(guān)系密切，是上述疾病的危險因素，而降低SUA水平，預(yù)防尿酸鹽沉積造成關(guān)節(jié)及腎損傷則是治療HUA的根本目的[14]。目前，臨床上治療HUA的藥物主要分為減少尿酸生成藥物（代表藥物為別嘌呤醇和非布司他）和加速尿酸排泄藥物（代表藥物為苯溴馬?。﹥深怺15]。

別嘌呤醇是目前臨床上較為認(rèn)可的治療HUA的一線用藥[16]。但由于其活性代謝物羥嘌呤醇，僅能抑制黃嘌呤氧化酶的還原形式，故有研究表明，300 mg/d的別嘌呤醇降尿酸作用尚不及80 mg/d的非布司他，且別嘌呤醇通過腎臟排泄，在腎損傷病人中可積聚，增加嚴(yán)重超敏綜合征發(fā)生的風(fēng)險，故別嘌呤醇對腎功能不全病人應(yīng)用受限[17]。同時由于別嘌呤醇所引起的超敏綜合征及重癥藥疹具有基因易感性，而亞洲人種為HLA-B*5801基因的高危人群，這也較大地限制了該藥的使用范圍[18-19]。而非布司他是非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，其與體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率高達99.2%，在用藥24 h內(nèi)便可有效與二磷酸尿苷葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，形成穩(wěn)定的藥物復(fù)合物，阻礙鉬喋呤與底物結(jié)合，抑制尿酸的生成，促進尿酸的代謝。與別嘌呤醇相比，非布司他為非嘌呤類似物，常規(guī)治療劑量下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶[20]，即不干擾嘧啶和嘌呤代謝過程中其他酶促反應(yīng)，且對別嘌呤醇過敏的病人不存在交叉反應(yīng)[21]。本研究結(jié)果顯示，非布司他組病人治療有效率為84.2%，顯著高于別嘌呤醇組（63.2%）。

苯溴馬隆是一種苯并呋喃衍生物，在腎臟近曲小管進行尿酸-陰離子有效且可逆的交換，從而阻斷腎小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，降低血清尿酸水平[22]。苯溴馬隆應(yīng)用初期可以堿化尿液，故病人在服用藥物期間需要大量飲水（2 L/d）以促進尿酸排泄，對于患有腎結(jié)石的病人應(yīng)慎用，對于腎功能不全需限制水?dāng)z入的病人亦不宜應(yīng)用。相對于苯溴馬隆來說，非布司他能夠通過肝臟代謝為非活性物質(zhì)，49%通過腎臟排泄，45%經(jīng)過糞便排泄[23]，屬于雙通道排泄，輕、中度肝腎損傷病人對其有效劑量有良好的耐受性而無需減量。本研究結(jié)果表明，雖然在降SUA的療效上苯溴馬隆并不低于非布司他，但由于代謝途徑的差異，其治療后的藥物副作用發(fā)生率卻顯著高于非布司他。這也與以往部分研究的觀點相近[24-25]。

此外，有研究表明，HUA不僅可由于生成尿酸鹽結(jié)晶導(dǎo)致腎臟及其他組織血運梗阻，同時還能通過RAS的激活促進腎臟纖維化，并且當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎小球動脈或其他外周動脈內(nèi)時，會發(fā)生腎小球前動脈病變、腎臟炎癥以及使腎素-血管緊張素系統(tǒng)和環(huán)氧化酶活化而產(chǎn)生高血壓;更主要的是高濃度的尿酸會析出尿酸鹽結(jié)晶，在關(guān)節(jié)或腎臟中不斷沉積，吞噬細(xì)胞、白細(xì)胞會對尿酸鹽結(jié)晶進行吞噬，細(xì)胞溶酶體等細(xì)胞器會被不斷破壞，進而釋放出蛋白水解酶、激肽、組胺、趨化因子等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，釋放炎癥因子，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子水平的升高[26]。因此，減輕機體炎性反應(yīng)是HUA治療中不可忽視的一個重要環(huán)節(jié)。IL-6是一種與炎癥高度相關(guān)的細(xì)胞因子，它不僅是肝臟合成C反應(yīng)蛋白的強誘導(dǎo)劑，其濃度升高也可以促進巨噬細(xì)胞釋放TNF-α等，形成惡性循環(huán)[27]。近來有研究表明，IL-6參與了HUA引起腎臟損傷，其與TGF-β1存在承上啟下的關(guān)系，是HUA導(dǎo)致腎臟纖維化的機制之一[28]。TGF-β1受體有位于脂筏和非脂筏膜域兩種，改變膜域中TGF-β1受體的分布已經(jīng)成為調(diào)節(jié)TGF-β1信號通路的機制之一。IL-6的濃度升高到10 μg/L，可穩(wěn)定TGF-β1膜域受體的表達，使得依賴Smad信號通路增強，促進其促纖維化活性[29]，這是尿酸導(dǎo)致纖維化新的機制之一，同時也說明了HUA、IL-6和TGF-β1之間的關(guān)系。本文研究結(jié)果表明，對于正常健康人群，由于體內(nèi)并未出現(xiàn)HUA激活的炎癥反應(yīng)，其SUA水平與IL-6和TGF-β1水平并不存在相關(guān)關(guān)系;但對于HUA病人，其體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸鹽晶體及晶體對機體炎癥反應(yīng)的激活，導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)高水平的細(xì)胞因子，故會產(chǎn)生大量IL-6和TGF-β1，且上述兩種細(xì)胞因子與SUA水平呈線性正相關(guān)，因此IL-6和TGF-β1水平可用于判斷HUA的病情變化及評估療效。

綜上所述，非布司他治療HUA病人能夠有效降低SUA水平，減輕HUA引起的炎癥反應(yīng)，其療效較別嘌呤醇更優(yōu)且不良反應(yīng)較苯溴馬隆更少，值得臨床推廣。

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（本文編輯 馬偉平）