張文瑩　張小河

【關(guān)鍵詞】 肺結(jié)核;早期診斷;防治;血小板

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.112

肺結(jié)核嚴(yán)重危害人類健康， 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查數(shù)據(jù)顯示， 目前我國已然成為肺結(jié)核大國， 肺結(jié)核的發(fā)病率僅低于印度和印度尼西亞[1]。早期診斷是結(jié)核病防治工作中的重要環(huán)節(jié)。多個(gè)臨床研究觀察到肺結(jié)核可引起血小板計(jì)數(shù)增高， 可作為肺結(jié)核診斷及判斷是否活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)。結(jié)核病患者血小板增多的意義并未引起重視， 國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不多。作者查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)血小板計(jì)數(shù)在肺結(jié)核診斷中的應(yīng)用研究做一綜述。

1 血小板計(jì)數(shù)在炎癥反應(yīng)中的意義

血小板在止血與血栓形成過程中的重要作用早已為大家所熟知， 但在各種特異與非特異性炎癥反應(yīng)方面， 血小板也有著不可替代的作用， 以血小板數(shù)量變化為主， 在細(xì)菌感染疾病中， 與感染程度及死亡率也有著直接的關(guān)系。

炎癥與血栓形成間具有一定的關(guān)系， 即網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。因受到炎癥因素的影響， 加速了高凝現(xiàn)象， 而在血栓形成中的一些產(chǎn)物也會(huì)誘發(fā)炎癥， 在臨床一些疾病中相互發(fā)揮作用， 且發(fā)揮著重要的意義。炎癥-血栓網(wǎng)絡(luò)分別存于3個(gè)環(huán)節(jié)中：①內(nèi)皮細(xì)胞受損之后表達(dá)粘附因子、受體等， 在凝血及炎癥反應(yīng)中均參與其中;②血小板在活化之后會(huì)釋放出多種促凝與促炎的相關(guān)蛋白質(zhì);③對(duì)絲氨酸蛋白酶進(jìn)行激活， 經(jīng)蛋白酶激活受體在凝血及炎癥反應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生作用。血小板不僅促進(jìn)了凝血反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展， 同時(shí)也具有輔助、調(diào)控炎癥及免疫反應(yīng)的作用。

在許多感染性疾病中， 血小板計(jì)數(shù)與血小板生成素（TPO）及白細(xì)胞介素6（IL-6）呈正相關(guān)， 吳潔等[2]對(duì)照感染并血小板增高組與感染并血小板正常組發(fā)現(xiàn)， 感染相關(guān)的反應(yīng)性血小板增多與血清IL-6以及TPO均有關(guān)系， 也就是說血小板、TPO以及IL-6均與炎性反應(yīng)過程有著密切的關(guān)系， 可以作為炎性活動(dòng)標(biāo)志物給臨床以參考。

在非特異性炎癥如活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）， 也常出現(xiàn)反應(yīng)性血小板計(jì)數(shù)增高， 且與評(píng)介疾病活動(dòng)性的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)。參與RA炎癥的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素3（IL-3）、TPO、白細(xì)胞介素11（IL-11）等， 這些促進(jìn)巨核細(xì)胞及血小板生長的因子可能在RA反應(yīng)性血小板增多的機(jī)制中發(fā)揮作用。國內(nèi)王利軍等[3]通過測(cè)定RA患者血清中TPO水平， 認(rèn)為TPO與RA活動(dòng)性相關(guān)， 可以與血沉、C反應(yīng)蛋白等作為RA的活動(dòng)性指標(biāo)， 說明血小板計(jì)數(shù)可以作為某些風(fēng)濕性疾病活動(dòng)性的診斷指標(biāo)。

2 血小板計(jì)數(shù)各項(xiàng)數(shù)值變化在肺結(jié)核中的機(jī)制及意義

如上所述， 血小板是免疫系統(tǒng)的重要成分， 在多種特異與非特異性炎癥中起著炎癥細(xì)胞的角色。

血常規(guī)是臨床常規(guī)檢查項(xiàng)目之一， 而血小板是血常規(guī)檢查的項(xiàng)目之一。血小板檢查的有關(guān)項(xiàng)目包括血小板計(jì)數(shù)、血小板壓積（PCT）、血小板分布寬度（PDW）和血小板平均體積（MPV）等。PCT可反映出單位容量血液中循環(huán)血小板的含量， 其大小與血小板計(jì)數(shù)有著直接的關(guān)系;PDW主要是指血小板體積分布的變異系數(shù);MPV可反映出骨髓核細(xì)胞增生、血小板功能狀態(tài)等。

武海洲等[4]分別定量檢測(cè)活動(dòng)期肺結(jié)核、肺炎及健康對(duì)照組的PCT、PDW、MPV等血小板指標(biāo)， 結(jié)果顯示：肺結(jié)核活動(dòng)期組血小板計(jì)數(shù)、PCT、MPV指標(biāo)均能高于急性肺炎組和健康組（P<0.05）;肺結(jié)核活動(dòng)期組血小板計(jì)數(shù)、PCT水平較非活動(dòng)期組均有顯著增加（P<0.05）， 但MPV無顯著變化。孫彬等[5]分別定量檢測(cè)肺結(jié)核初治患者（無肺部感染及合并肺部感染者）治療前后和健康對(duì)照組的PDW、MPV和PCT等血小板指標(biāo)， 結(jié)果顯示， 無肺部感染及合并肺部感染者PDW、MPV和PCT水平均高于健康對(duì)照組（P<0.05）， 且合并肺部感染者血小板計(jì)數(shù)、PCT水平較無肺部感染者升高明顯（P<0.05）;三組患者PDW比較并無差異。而肺結(jié)核初治患者的血小板計(jì)數(shù)、MPV、PCT的檢測(cè)值在抗結(jié)核治療后顯著下降。

多項(xiàng)研究認(rèn)為[6， 7]， 結(jié)核患者若血小板數(shù)量較多時(shí)其多功能也會(huì)隨之增強(qiáng)， 分析其原因?yàn)榕c調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞生長和血小板形成的IL-3、IL-6和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的過度表達(dá)有著一定的關(guān)系。通過相應(yīng)干預(yù)對(duì)血小板的成熟均具有極大的影響， 甚至增加血小板的生成。結(jié)核免疫反應(yīng)與血小板形成也有著直接的關(guān)系， 其最好的證明就是肺結(jié)核空洞周圍多發(fā)性小血栓的形成是為避免感染的擴(kuò)散。

多個(gè)研究顯示， 結(jié)核患者的MPV水平在活動(dòng)期間明顯升高， 且在治療后下降。分析MPV增加的原因有以下幾

點(diǎn)[8， 9]：①因聚合細(xì)胞生成新的血小板之后增加了血小板的比例;②結(jié)合分支桿菌的內(nèi)毒素、結(jié)核菌代謝產(chǎn)物與分解產(chǎn)物激活了補(bǔ)體， 促使中性粒細(xì)胞發(fā)生聚集， 可釋放出大量酶與過氧化物， 對(duì)毛細(xì)血管造成了不同程度的損害， 或者是在毛細(xì)血管壁產(chǎn)生作用， 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成的損害比較嚴(yán)重， 在毛細(xì)血管內(nèi)皮受損之后增加了血小板活化因子（PAF）的釋放， PAF是目前公認(rèn)的血小板誘導(dǎo)劑， 使血小板聚集， 骨髓代償性增加了血小板的生成， 更是增加了大體積血小板的比例， MPV也隨之增加。PCT與血小板計(jì)數(shù)、MPV三者之間呈正相關(guān)的關(guān)系， 血小板計(jì)數(shù)及MPV的增加也導(dǎo)致PCT的增加。

3 血小板計(jì)數(shù)各項(xiàng)數(shù)值結(jié)合其他化驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)肺結(jié)核活動(dòng)性的判斷

肺結(jié)核患者不同時(shí)期凝血功能與健康對(duì)照者差異顯著。結(jié)核分歧桿菌嚴(yán)重的損傷了肺組織， 對(duì)肺功能造成的影響比較大， 改變了血液中的血氧及血二氧化碳含量， 最終對(duì)患者凝血功能造成了很大的影響。沈立等[10]報(bào)道， 在肺結(jié)核患者群體中， 深靜脈血栓及肺栓塞發(fā)生率約占4.0%。馬維蘭

等[11]和張祖平等[12]研究發(fā)現(xiàn)， 在肺結(jié)核好轉(zhuǎn)期時(shí)患者凝血功能[纖維蛋白原（Fg）、凝血酶時(shí)間（TT）、血小板計(jì)數(shù)以及D-二聚體（D-D）]較進(jìn)展期患者低， 高活動(dòng)性肺結(jié)核組、非活動(dòng)性肺結(jié)核組患者D-D、Fg、血小板計(jì)數(shù)、MPV水平均高于健康對(duì)照者。Fg、D-D增高可證實(shí)此時(shí)呈高凝的狀態(tài)， 且病情加重;D-D升高表明纖溶系統(tǒng)被激活， 機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。肺結(jié)核活動(dòng)時(shí)血小板功能增強(qiáng)是高凝狀態(tài)的另一個(gè)原因。結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的炎癥是血管內(nèi)皮損傷的重要原因， 從而使動(dòng)、靜脈內(nèi)皮功能激活， 也是引起深靜脈血栓的主要因素?？菇Y(jié)核早期出現(xiàn)靜脈血栓還可能與抗結(jié)核藥利福平有關(guān)， 其可導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和S缺乏所致。凝血功能與肺結(jié)核疾病之間有著極大的關(guān)聯(lián)性， 且與肺結(jié)核疾病病情程度為正相關(guān)的關(guān)系， 對(duì)肺結(jié)核患者凝血功能進(jìn)行改善可使藥物更快的到達(dá)病灶， 更是避免了各并發(fā)癥的發(fā)生。

肺結(jié)核患者不同時(shí)期炎癥因子與健康對(duì)照者存在顯著差異。作為控制肺結(jié)核感染的γ-干擾素（IFN-γ）因子來說， 加速了Th1細(xì)胞的增殖， 并增加了相關(guān)抗原的表達(dá)， 將抗病原菌功能發(fā)揮到極致。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）不僅誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)合分支桿菌的吞噬， 更可以與鐵離子相結(jié)合， 從而對(duì)結(jié)合分歧桿菌增殖進(jìn)行抑制。白細(xì)胞介素2（IL-2）加速了B細(xì)胞與T細(xì)胞的分化， 加速了相關(guān)免疫細(xì)胞因子的分泌， 增加了免疫細(xì)胞的防御能力及病原菌的清除能力。Th2細(xì)胞可分泌出白細(xì)胞介素10（IL-10）抗炎分子， 對(duì)TNF-α產(chǎn)生具有抑制功效。檢測(cè)肺結(jié)核患者機(jī)體中炎癥因子可了解細(xì)胞因子的詳細(xì)情況， 為后期治療提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支持， 對(duì)各并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防。馬維蘭等[11]研究發(fā)現(xiàn)， 處于肺結(jié)核好轉(zhuǎn)期患者的炎癥因子（IL-2、IL-10以及TNF-α）水平要高于對(duì)照健康人群， 而IFN-γ水平則低于對(duì)照健康人群， 肺結(jié)核好轉(zhuǎn)期患者IL-2、IL-10以及TNF-α較進(jìn)展期結(jié)合患者低， 且IFN-γ較進(jìn)展期肺結(jié)核患者高。

不同時(shí)期肺結(jié)核患者T淋巴細(xì)胞亞群與健康對(duì)照者有著很大差異。針對(duì)結(jié)核病患者來說， 機(jī)體內(nèi)不同種類的T淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能對(duì)疾病產(chǎn)生的影響比較大。機(jī)體抗結(jié)核菌的免疫保護(hù)機(jī)制主要是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫， 尤其是T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）在結(jié)核病發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生重要作用， 對(duì)體液免疫的影響并不大[13-15]。CD3+ T細(xì)胞主要經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用， 對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行激活， 進(jìn)而誘導(dǎo)并啟動(dòng)了細(xì)胞免疫， 且沒有參與到抗原識(shí)別中。當(dāng)CD3+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)比正常值低時(shí)， 也就證實(shí)細(xì)胞免疫功能呈下降的狀態(tài)。CD4+ T細(xì)胞可分泌出不同的細(xì)胞活化因子， 促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的增值分化， 將免疫反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)大， 抑制了結(jié)核桿菌的生長， 在肺結(jié)核免疫機(jī)制中有著重要的地位， 其表達(dá)量降低提示結(jié)核病可能惡化。CD8+ T細(xì)胞經(jīng)免疫調(diào)控作用抑制著細(xì)胞免疫和體液免疫， 通過細(xì)胞毒作用發(fā)揮出殺傷靶細(xì)胞的作用， 加速了細(xì)胞的凋亡， 從而引起結(jié)核桿菌重新釋放和擴(kuò)散， 加重了疾病的病情與發(fā)展， 最終增加了治療的難度， 并延長了疾病時(shí)間。CD4+與CD8+在機(jī)體內(nèi)維持一定的動(dòng)態(tài)變化， 可反應(yīng)出機(jī)體的免疫狀態(tài)和免疫反應(yīng)水平， 若失衡時(shí)會(huì)降低機(jī)體免疫的防御能力， 增加了受細(xì)菌侵襲率。

龐增等[13]研究結(jié)果顯示， 肺結(jié)核患者外周血中CD3+ T、CD4+ T細(xì)胞比例較健康人群低， 然而CD8+ T 細(xì)胞比例卻較高（P<0.05）， 證實(shí)肺結(jié)核患者在未經(jīng)過治療時(shí)細(xì)胞免疫功能均比較低， 而經(jīng)過有效的治療后CD3+ T、CD4+ T比例逐漸增加， 且CD8+ T比例降低， 而CD4+/CD8+比值不斷升高， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。說明CD3+ T、CD4+ T淋巴細(xì)胞與肺結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有著密切的關(guān)系。所以， 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)變化， 對(duì)了解肺結(jié)核患者的免疫狀態(tài)及治療效果具有重要的臨床意義。馬維蘭等[11]聯(lián)合測(cè)定肺結(jié)核患者不同時(shí)期T淋巴細(xì)胞亞群、炎癥因子及凝血功能指標(biāo)的變化， 發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核不同時(shí)期T淋巴細(xì)胞亞群、炎癥因子及凝血功能指標(biāo)同步發(fā)生顯著改變， 對(duì)肺結(jié)核病情的動(dòng)態(tài)了解具有重要意義。

綜上所述， 肺結(jié)核患者不同時(shí)期凝血功能尤其是血小板計(jì)數(shù)各項(xiàng)數(shù)值、炎癥因子及T淋巴細(xì)胞亞群均發(fā)生了不同程度的改變， 可用于臨床診斷與鑒別肺結(jié)核， 且方法簡便， 結(jié)合其他影像或臨床試驗(yàn)如結(jié)核菌素皮試， 必然能使肺結(jié)核的診斷成功率進(jìn)一步的提高。

參考文獻(xiàn)

[1] 徐海亮， 馮喜英， 王玉清， 等. 肺結(jié)核患者多種相關(guān)免疫細(xì)胞因子的研究進(jìn)展. 中華肺部疾病雜志（電子版）， 2017， 10（2）：220-222.

[2] 吳潔， 黃曉燕. 血小板生成素與感染相關(guān)性反應(yīng)性血小板增多關(guān)系的研究. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志， 2012， 35（25）：1168-1169.

[3] 王利軍， 楊林花， 李小峰， 等. 血小板生成素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)及其血小板增多的關(guān)系. 中華內(nèi)科雜志， 2006， 45（8）：669-670.

[4] 武海洲， 雷樹紅， 陳嫚， 等. 血小板相關(guān)參數(shù)在肺結(jié)核診斷中的應(yīng)用研究. 標(biāo)記免疫分析與臨床， 2016， 23（6）：607-609.

[5] 孫彬， 李健， 董梅， 等. 血小板相關(guān)指標(biāo)與肺結(jié)核診斷治療的關(guān)聯(lián)研究. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2012， 33（1）：33-35.

[6] Italiano JE， Shivdasani RA. Megakaryocytes and beyond： the birth of platelets. Journal of Thrombosis & Haemostasis Jth， 2010， 1（6）：1174-1182.

[7] Allen SS， Cassone L， Lasco TM， et al. Effect of neutralizing transforming growth factor ？1 on the immune response against mycobacterium tuberculosis in guinea pigs. Infection & Immunity， 2004， 72（3）：1358-1363.

[8] 田金平. 血小板計(jì)數(shù)在結(jié)核病患者診治中的意義. 疾病監(jiān)測(cè)與控制， 2012， 6（10）：611-612.

[9] Witzenrath M， Gutbier Birgitt Owen， John S， et al. Role of platelet-activating factor in pneumolysin-induced acute lung injury. Critical Care Medicine， 2007， 35（7）：1756-1762.

[10] 沈立， 朱成華， 杜強(qiáng)， 等. 肺癌患者血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物的變化. 臨床肺科雜志， 2014（12）：2239-2242.

[11] 馬維蘭， 韓芳， 牛敏. 肺結(jié)核患者免疫細(xì)胞、炎癥因子及凝血功能的變化及意義. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2017， 23（1）：85-88.

[12] 張祖平， 邱云偉， 何家衛(wèi)， 等. 肺結(jié)核患者血小板參數(shù)、D-二聚體及纖維蛋白原水平的變化及意義. 中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志， 2015（18）：3127-3129.

[13] 龐增， 何日東， 陳勇軍， 等. 不同治療時(shí)期肺結(jié)核患者T淋巴細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)變化及臨床意義. 現(xiàn)代醫(yī)院， 2018， 18（4）：543-545.

[14] 安亮. 探討肺結(jié)核患者的血小板參數(shù)在診斷與治療肺結(jié)核中的意義. 中外健康文摘， 2014（24）：148.

[15] 王敏. 血小板計(jì)數(shù)在活動(dòng)性與非活動(dòng)性肺結(jié)核鑒別中的意義. 醫(yī)學(xué)信息， 2013（11）：372-373.