潰瘍穿孔型Ⅵ型支氣管結核患者經支氣管鏡氬氣刀聯(lián)合冷凍及異煙肼灌注治療的療效評價

羅林紫 肖陽寶 席釗 肖潔 羅莉 盧志斌 羅海龍 丁衍

支氣管結核(endobronchial tuberculosis，EBTB)是指發(fā)生在支氣管黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結核病，目前分為6種類型(Ⅰ～Ⅵ型)，其中Ⅵ型EBTB又稱淋巴結瘺型EBTB，是由縱隔或肺門淋巴結結核破潰侵入氣管支氣管形成[1]。Ⅵ型EBTB按發(fā)生發(fā)展過程可分為3期：破潰前期、破潰期、破潰后期；按支氣管鏡下形態(tài)可分為5型：單純穿孔型、潰瘍穿孔型、肉芽或息肉形成、靜止性瘺孔、瘢痕形成[2]。大部分單純穿孔型、肉芽或息肉形成的Ⅵ型EBTB患者表現(xiàn)為氣道外壓性狹窄、干酪樣壞死物及氣道炎性分泌物溢出、淋巴結破潰處(瘺口)肉芽組織增生，經支氣管鏡介入冷凍聯(lián)合局部抗結核藥物灌注療效良好，優(yōu)于單一口服抗結核藥物治療[3-4]；而潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB表現(xiàn)為支氣管壁出現(xiàn)潰瘍，且潰瘍底部穿孔可見干酪樣壞死物冒出，若時間較長，穿孔部可形成較深的凹陷[2]。湖南省胸科醫(yī)院內鏡診療中心臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，該型患者瘺口周圍無明顯肉芽組織增生，且缺乏支氣管黏膜覆蓋，瘺口形成較深凹陷且瘺口內長期存在著大量的干酪樣壞死物，經上述治療效果不佳，特別是瘺口較大的患者，愈合時間往往長達10余周。而大量實驗表明，氬氣刀治療(氬等離子凝固術)可電凝消融氣管支氣管內的良惡性病變組織及瘢痕松解或解除氣道狹窄[5-6]，也可促進經久不愈的氣管-皮膚瘺的愈合[7]。故筆者通過分析潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB患者支氣管鏡氬氣刀聯(lián)合冷凍及異煙肼灌注治療的效果，為臨床治療提供一定參考。

對象和方法

一、研究對象

搜集2013年1月至2018年8月湖南省胸科醫(yī)院收治的符合納入標準的65例Ⅵ型EBTB患者的臨床資料，年齡41～80歲，平均(62.1±9.1)歲。將2017年1月之前收治的36例患者全部接受經支氣管鏡冷凍+異煙肼灌注治療，排除2例未完成隨訪、3例因治療時長超過16周而改為氬氣刀治療后瘺口逐漸愈合的患者，最終31例患者作為對照組；其中男10例，女21例；年齡48～80歲，平均(62.0±8.4)歲。2017年1月起，我科收治的潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB患者均接受經支氣管鏡氬氣刀+冷凍+異煙肼灌注治療，將2018年8月前入院的34例患者作為觀察組；其中男11例，女23例；年齡41～77歲，平均(62.1±10.1)歲。兩組患者的性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001，P=0.993；t=-0.090，P=0.928)。

所有患者均經支氣管鏡檢查，結合鏡下表現(xiàn)、病變處活檢病理學或支氣管鏡吸取物細菌學檢查，確診為潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB[1-2]；均排除了耐藥結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌及人類免疫缺陷病毒感染；均按照2H-R-E-Z/10H-R-E方案進行全身抗結核藥物治療，瘺口愈合后均完成6個月隨訪。

二、病灶的位置及大小

兩組患者均未見多發(fā)病灶，均為每例1個瘺口；少數(shù)患者表現(xiàn)為相鄰淋巴結融合破潰，形成1個較大瘺口，仍計為1個瘺口。瘺口所在管腔伴(對照組5例，觀察組4例)或不伴外壓性狹窄。因潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB的瘺口通常為類圓形或不規(guī)則形，故以瘺口最長徑表示瘺口大小。瘺口的大小與瘺口位置及受累淋巴結大小、數(shù)量有關。較大的瘺口多位于雙側主支氣管、左上下葉開口處、右上葉及右中間干等處；段以下支氣管所見瘺口較小，最長徑通常<4 mm。觀察組患者瘺口長徑為3～15 mm，中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為6.0(5.0, 9.0) mm；對照組瘺口長徑為3～15 mm，M(Q1,Q3)為6.0(4.0, 6.0) mm，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.849，P=0.396)。兩組患者瘺口分布位置見表1。

表1 瘺口位置及大小在兩組患者中的分布情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“構成比(%)”，“-”為Fisher確切概率法檢驗

三、研究方法

1.術前準備：詳細告知患者支氣管鏡介入治療的目的、方法及風險，并簽訂知情同意書。術前患者行胸部CT增強掃描、心電圖、血常規(guī)、凝血常規(guī)、輸血前四項等檢查，以評估患者是否可以耐受支氣管鏡介入治療及操作風險。

2.麻醉方法：根據(jù)患者耐受程度選擇麻醉方式，部分精神緊張、咳嗽劇烈，不能耐受局麻下支氣管鏡檢查的患者可采用靜脈全身麻醉；可耐受患者采用霧化吸入2%利多卡因注射液進行局部麻醉。

3.經支氣管鏡行冷凍和異煙肼灌注治療[4]：建立靜脈通道，麻醉滿意后行冷凍切除治療。將冷凍探頭頂端遠離支氣管鏡遠端5 mm以上，垂直或呈切線方向直接接觸于瘺口內壞死物表面，或直接穿刺入壞死物內部，溫度設定為-70 ℃～-50 ℃，冷凍5～15 s(視瘺口內壞死物厚度而定)，待組織發(fā)白、脫水、凍凝后迅速將冷凍組織與探頭、支氣管鏡一同向外拔至支氣管近端，停止冷凍，待5～10 s冷凍組織自然融化、自然脫離探頭后拔出冷凍探頭，清除凍切下來的組織，完成一次冷凍治療。下次冷凍切除前需確定上次切除點無明顯出血后，才可繼續(xù)對剩余病變組織進行冷凍切除治療，并配合負壓吸引和(或)活檢鉗清除瘺口內干酪樣壞死組織，直至瘺口內壁呈現(xiàn)質地較韌的正常淋巴組織后，再使用噴灑管向瘺口內局部注入異煙肼注射液2 ml(含異煙肼0.2 g)。以上治療每周重復1次。

4.氬氣刀[氬離子束凝固術(APC)]治療：用于支氣管鏡冷凍切除治療后，待瘺口內大部分干酪樣壞死組織被清除，瘺口內壁呈質地較韌的正常淋巴組織或殘余部分干酪樣壞死物，而無法用冷凍及鉗夾清除時，于瘺口內行氬氣刀治療(設備：電外科工作站 VIO 200D，購自德國愛爾博電子醫(yī)療儀器公司)。采用強力氬等離子電凝模式，即峰值電壓4300 V、氬氣流量1.4 L/min、最大功率35 W。將APC導管(氬氣電極、直噴，帶過濾器；長1.5 m，直徑1.5 mm；購自德國愛爾博電子醫(yī)療儀器公司)經支氣管鏡活檢孔導入，直至出現(xiàn)導管前端的黑色標記，保持導管前端距病灶處約0.5 cm處行電凝治療，每次1～3 s，重復數(shù)次直至瘺口內壁表層組織熱凝固失活。氬氣刀治療后，經噴灑管在瘺口內局部注入異煙肼2 ml(含異煙肼0.2 g)。以上治療每周重復1次，當瘺口內壞死物消失時停止氬氣刀治療。

5.后續(xù)治療：當瘺口周圍新生肉芽組織增生，引起支氣管管腔狹窄、影響呼吸及排痰時，則予以冷凍凍融治療，每點3次，每次凍融周期時間約為1～2 min。當瘺口內壞死物消失或瘺口周圍無影響氣道通暢的肉芽組織增生時，則停止冷凍凍切、凍融治療；但仍需要繼續(xù)給予局部藥物灌注治療，早期2周1次，待瘺口愈合后，每月復查1次，隨訪6個月以觀察瘺口愈合后局部黏膜及支氣管管腔的變化情況。

四、 病情評估及療效判定

1.支氣管鏡治療次數(shù)：觀察兩組患者行支氣管鏡鏡下治療的平均次數(shù)，即從開始治療到瘺口愈合的治療次數(shù)。臨床上將較少的治療次數(shù)獲得同樣的治療效果認定為方法有推廣意義。

2.瘺口大小的改變：以治療前后瘺口大小的改變?yōu)榀熜卸ㄖ笜薣2]。(1)痊愈：干酪樣壞死物消失，瘺口完全愈合；(2)有效：干酪樣壞死物消失，瘺口較治療前縮小>50%；(3)部分有效：干酪樣壞死物部分消失，瘺口較治療前縮小≤50%，但>25%；(4)無效：瘺口內干酪樣壞死物持續(xù)存在，瘺口不愈合或繼續(xù)擴大。治療有效率越高，療效越好。本研究治療有效率=(痊愈例數(shù)+有效例數(shù)+部分有效例數(shù))/所有患者例數(shù)×100%。

3.瘺口完全愈合時間：對痊愈患者，以“周”為單位統(tǒng)計瘺口完全愈合所需要的時間，時間越短，療效越好。

五、統(tǒng)計學處理

結 果

一、兩組患者經支氣管鏡行介入治療的情況

對照組和觀察組患者分別經支氣管鏡行介入治療241例次和222例次，其中對照組行冷凍+異煙肼灌注治療107例次；觀察組行氬氣刀+冷凍+異煙肼灌注治療57例次，冷凍+異煙肼灌注治療31例次。兩組患者支氣管鏡下單純異煙肼灌注治療均為134例次。觀察組單例患者支氣管鏡下治療次數(shù)、含冷凍或氬氣刀的支氣管鏡次數(shù)均少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，具體見表2。

二、冷凍治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)與治療相關的支氣管縱隔瘺、大出血或氬氣刀相關氣體栓塞等嚴重并發(fā)癥，僅在冷凍凍切階段分別出現(xiàn)15例(對照組，48.4%)和9例(觀察組，26.5%)治療部位少量出血(<10 ml)患者，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.344，P=0.067)；予局部噴灑1/10 000腎上腺素2～4 ml或4 ℃生理鹽水10～20 ml后出血停止。

三、治療效果及轉歸

對照組和觀察組瘺口愈合時長分別為4～28和4～16周，M(Q1,Q3)分別為12.0(10.0, 12.0) 周和10.0(8.0,12.0)周，觀察組瘺口愈合時間較對照組短，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.001，P=0.045)；治療后痊愈和有效者分別為29例和33例、2例和1例，治療有效率均為100.00%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。其中兩組各有1例有效患者，均為左肺門淋巴結與左上葉間淋巴結融合破潰后累及左上、下葉開口及左上下葉間嵴處支氣管壁，并形成巨大瘺口者；而對照組另有1例有效患者，為隆突下淋巴結破潰后開口于右主支氣管及中間干，并形成巨大瘺口者。有效患者治療后瘺口均較治療前縮小，隨訪6個月后瘺口周圍黏膜恢復光滑，瘺口變淺，瘺口內未見干酪樣壞死物，未見明顯分泌物附著；而痊愈患者瘺口全部愈合，隨訪6個月后可見局部黏膜光滑，瘺口愈合處炭末沉著及殘留瘢痕狹窄，但管腔直徑相較于治療前均超過75%，均未發(fā)現(xiàn)瘺口再次破潰。治療前局部管腔存在外壓性狹窄的患者，治療后管腔狹窄程度均較前改善。

表2 兩組患者治療過程中不同治療方式的應用情況

注a:為冷凍+異煙肼灌注治療；b:為氬氣刀+冷凍+異煙肼灌注治療和冷凍+異煙肼灌注治療

討 論

潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB是一種較少見的EBTB，當患者瘺口內的干酪樣壞死物排入支氣管，可造成結核分枝桿菌經支氣管播散，不僅可導致患者呼吸道結核遷延不愈，還可能成為重要的結核病傳染源，危及他人。而瘺口內未排出的部分壞死物及淋巴結組織由于質地較韌，冷凍或活檢鉗鉗夾的方法不能完全清除，且過深、過暴力進行凍切或鉗夾瘺口底部的壞死組織極易引起黏膜下出血，加之瘺口內某些部位受氣管鏡角度限制，冷凍探頭及活檢鉗無法到達，導致經支氣管鏡冷凍及活檢鉗清除壞死物的使用效果欠佳[4]，成為該類型EBTB患者治療周期長、經濟負擔重的主要原因。

目前，氬氣刀治療被廣泛應用于臨床中，主要與以下機制有關：(1)依據(jù)物理學原理，氬離子束在應用范圍內可自動避開已凝固區(qū)(高阻抗)而流向尚在出血或未充分凝固的部位(低阻抗)，即氬離子束既可沿電極軸向直線擴散，也可以側向甚至“拐彎”擴散。氬離子束的此種擴散特性可以自動限制對組織的過量凝固，并能在大面積范圍內達到均勻的凝固效果，可對某些使用常規(guī)方法無法達到的特殊部位進行熱凝固治療[5-6]。(2)氬氣刀對被治療組織表面熱凝深度較淺，一般為0.5～3 mm，可以有效保護支氣管壁，防止穿孔等意外的發(fā)生[5-6,10]，可在冷凍切除及活檢鉗清除部分壞死物后，使用氬氣刀熱消融瘺口內的殘余壞死物。(3)盡管結核性肉芽腫及結核性干酪樣壞死物的發(fā)生機制尚未完全明確，但目前研究認為，肉芽腫、干酪樣壞死及空洞的形成均與結核分枝桿菌的直接刺激及患者自身抗體的免疫作用密切相關[8]，而氬氣刀治療時所產生的高溫可以直接殺滅結核分枝桿菌[9]，間接消除了引起結核肉芽腫、干酪樣壞死及空洞形成的因素。

研究證明，氬氣刀治療對潰瘍壞死型、肉芽增殖型支氣管結核的病灶消融、瘢痕狹窄型的瘢痕松解均具有較好的療效及較高的安全性[5-6,10-14]。但也有文獻報道，氬氣刀單獨應用于肉芽增殖型及瘢痕狹窄型EBTB的治療時，會產生反向作用，進一步刺激肉芽組織和瘢痕組織的增生[5,10,15]，且由于Ⅵ型EBTB所形成的瘺口多位于支氣管側壁，氬氣刀治療后若瘺口局部形成肉芽組織及瘢痕收縮有利于瘺口愈合，對支氣管管徑影響不大[10-11]，故本研究采用氬氣刀輔助治療潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB患者，可認為是利用氬氣刀的熱消融作用刺激瘺口黏膜肉芽組織增生，從而促進愈合的特點有關。但由于有研究認為，對支氣管黏膜及肉芽組織進行冷凍凍融治療可以減少肉芽組織增生[16]，提示對瘺口周邊黏膜進行凍融治療有可能抑制肉芽組織增生，延長瘺口愈合時間，因此本研究對瘺口周邊黏膜及不影響氣道通氣的小肉芽組織不予以凍融治療。

本研究65例患者年齡為41～80歲，平均(62.1±9.1)歲，較其他研究報道的Ⅵ型EBTB患者的平均年齡偏大[2-4]，提示中老年患者較易出現(xiàn)潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB，可能與老年患者免疫力下降、疾病遷延不愈致縱隔淋巴結破潰侵入支氣管，瘺口局部黏膜修復障礙，影響瘺口愈合有關。本研究中觀察組和對照組瘺口最長徑>12 mm的患者分別為4例和2例，經治療后觀察組3例痊愈、1例好轉，對照組2例好轉，提示氬氣刀聯(lián)合冷凍及異煙肼灌注治療對于較大瘺口可能更有優(yōu)勢，但因為患者例數(shù)較少，結論仍有待進一步證實。

本研究使用氬氣刀聯(lián)合冷凍治療的意義在于，先使用冷凍探頭伸入干酪樣壞死物內，探查瘺口內壞死物厚度后，凍切并清除瘺口內大部分疏松的壞死物，再使用氬氣刀熱消融處理瘺口內冷凍及鉗夾無法清除的壞死組織，以及熱刺激瘺口周邊黏膜引起肉芽組織增生，達到進一步促進瘺口愈合的目的。若單純使用氬氣刀消融壞死物，則無法判斷壞死物厚度及熱消融深度；若過淺，可導致熱凝組織底部仍存在干酪樣壞死物，不利于病灶消除及瘺口愈合；若過深，則可能導致?lián)p傷瘺口周邊結構，造成穿孔、出血等并發(fā)癥。當瘺口內干酪樣壞死物被清除、瘺口內壁成為熱凝固后的失活組織后，通常不會反復出現(xiàn)干酪樣壞死物，但凹陷狀的瘺口仍將持續(xù)存在一段時間，表現(xiàn)為類似“靜止性瘺孔”的Ⅵ型EBTB，即瘺口底部為灰黑色質韌淋巴組織，無干酪樣壞死物繼續(xù)冒出[2]；此時應停止氬氣刀和冷凍治療，以避免對失活組織反復熱凝導致組織炭化甚至氣道穿孔及出血，但可繼續(xù)予以異煙肼灌注治療(1次/2周)，并觀察瘺口愈合情況，若4～6周后瘺口無縮小甚至再次出現(xiàn)干酪樣壞死物，可重復進行氬氣刀和(或)冷凍治療；若瘺口逐漸縮小，則繼續(xù)予異煙肼灌注治療直至瘺口完全愈合，但局部注藥治療是否影響?zhàn)つば迯?，以及合適的治療頻率仍待探索。本研究發(fā)現(xiàn)，所有患者瘺口愈合后均未出現(xiàn)再次破潰，認為較少次數(shù)的氬氣刀+冷凍治療可徹底清除瘺口內干酪樣壞死物，但瘺口愈合時間長，可能與該型患者較少伴有因淋巴結腫大壓迫所致的外壓性狹窄，表現(xiàn)為瘺口較大、不易愈合有關。

在使用氬氣刀治療過程中，可予以負壓吸引，以減少煙霧對患者呼吸系統(tǒng)的刺激。由于氬氣刀為非接觸式電凝切術，在使用時應避免將氬氣刀導管前端直接接觸病變組織，以免熱消融的組織引起導管受損及堵塞。若在全身麻醉下使用氬氣刀，氧濃度應低于40%，以免引起氣道內燃燒。Krishnan等[17]曾報道1例縱隔淋巴結結核侵犯主動脈及氣管壁導致主動脈-氣管瘺的患者，由于發(fā)生致命性大咯血而死亡，提示活動性淋巴結結核具有較強的侵蝕性，潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB患者有發(fā)生大出血的風險，因此操作前必須進行風險評估，準備相應的應對大出血的搶救藥品和器械。并建議術前應完善胸部增強CT掃描，評估病灶局部血管及血運情況，明確病灶與周圍組織的解剖關系，必要時術中可采用超聲支氣管鏡對病灶周圍血運情況進行評估，若瘺口臨近大血管，可放棄凍切、鉗夾、氬氣刀等有創(chuàng)操作，改為局部藥物灌注治療。手術操作前應建立靜脈通道，麻醉要充分，保證良好的操作視野；操作過程中，冷凍切除、活檢鉗鉗咬壞死物，以及對瘺口內壁進行氬氣刀電凝時操作要輕柔，以減少發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險。在治療過程中若瘺口周邊出現(xiàn)肉芽組織增生，應注意鑒別是修復性肉芽組織還是“Ⅵ型EBTB形成的肉芽或息肉”。前者體積較小，瘺口愈合后通常自行消失；后者常伴局部淋巴結外壓性狹窄，且肉芽基底部及肉芽內部為干酪樣壞死物，需要冷凍或氬氣刀清除。雖然經支氣管鏡介入治療對于EBTB有較好療效，但仍必須堅持全身規(guī)范化抗結核藥物治療，以免引起結核分枝桿菌耐藥及經支氣管播散。

本研究回顧性總結分析了氬氣刀聯(lián)合冷凍及異煙肼灌注治療潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB患者的療效，結果顯示觀察組的治療次數(shù)及瘺口愈合時間均較對照組減少，提示氬氣刀聯(lián)合冷凍及異煙肼灌注治療對潰瘍穿孔型Ⅵ型EBTB有較好療效，可以減少治療次數(shù)并縮短病程。另外，并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，且未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，提示該方法安全可行，值得推廣。