復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后多次靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸的有效性及安全性

王志猛 路遙 王謙 馬騰 李忠 張堃 雷利國(guó)

脛骨平臺(tái)骨折多由直接或間接暴力損傷引起，屬于常見(jiàn)的臨床創(chuàng)傷骨折，以Schatzker Ⅴ、Ⅵ較為常見(jiàn)［1］。對(duì)于此類(lèi)型復(fù)雜骨折，往往手術(shù)治療后能較大提高病人的生活質(zhì)量及改善膝關(guān)節(jié)功能［2］。然而手術(shù)必然帶來(lái)大量失血及纖溶亢進(jìn)，因此臨床醫(yī)師在圍手術(shù)期使用多種干預(yù)措施預(yù)防術(shù)后貧血的發(fā)生［3］，而抗纖溶治療作為血液管理的重要一環(huán)，目前已受到越來(lái)越多的關(guān)注。氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid, TXA）作為一種傳統(tǒng)的抗纖溶藥物，可以有效降低圍術(shù)期的輸血率、降低術(shù)中及術(shù)后的顯性和隱形失血，且不增加下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，目前關(guān)于TXA在復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折中最佳應(yīng)用次數(shù)和時(shí)機(jī)仍未達(dá)成共識(shí)，且目前大部分方案都是術(shù)前單次應(yīng)用TXA［4］。

本研究以在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院擬行復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定病人為研究對(duì)象，前瞻性分析了術(shù)后多次使用TXA病人的圍術(shù)期纖溶水平，對(duì)比分析不同TXA應(yīng)用方案對(duì)病人的總失血量、血紅蛋白（Hb）、輸血率、血栓發(fā)生率及術(shù)后傷口并發(fā)癥等情況的影響。目的在于評(píng)價(jià)術(shù)后多次應(yīng)用TXA的安全性及有效性，為臨床提供參考。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②經(jīng)影像學(xué)檢查符合Schatzke Ⅴ、Ⅵ分型標(biāo)準(zhǔn)；③術(shù)前無(wú)凝血功能障礙、Hb無(wú)異常；④新鮮骨折，受傷至入院時(shí)間＜1周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重腦部、心臟、肝腎功能異常，不能耐受手術(shù)者；②患有血液系統(tǒng)疾病者；③病理性骨折及腫瘤病人；④患側(cè)肢體有感染者；⑤有TXA 及低分子肝素使用禁忌證者；⑥未接受手術(shù)者。

二、一般資料

本研究經(jīng)西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書(shū)。納入2018年3 月至2019 年1 月收治的Schatzker Ⅴ、Ⅵ骨折并接受手術(shù)治療的70例病人，按納入研究病人的就診順序，分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組：松止血帶前5～10 min 靜脈點(diǎn)滴TXA（15 mg/kg）；觀察組：松止血帶前5～10 min 靜脈點(diǎn)滴TXA（15 mg/kg），術(shù)后3 h、6 h后各再次靜脈追加1 g TXA。兩組病人的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、手術(shù)肢體側(cè)別、吸煙史、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（America Society of Anesthesiologists,ASA）、合并內(nèi)科疾病情況、術(shù)前Hb、術(shù)前D-二聚體（D-dimer）和纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation products,FDP）之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表1），具有可比性。

三、手術(shù)方法

所有病人均接受全身麻醉。手術(shù)由同一組高年資醫(yī)師完成，均采用脛骨平臺(tái)切開(kāi)復(fù)位植骨內(nèi)固定術(shù)，先取膝關(guān)節(jié)后內(nèi)側(cè)弧形切口顯露內(nèi)側(cè)脛骨平臺(tái)，再取膝關(guān)節(jié)前外側(cè)弧形切口暴露外側(cè)平臺(tái)，直視下復(fù)位臨時(shí)克氏針固定，內(nèi)側(cè)使用T 型接骨板貼附固定，外側(cè)選用L型接骨板固定，固定牢固后使用人工骨塊植入骨折缺損處，生理鹽水反復(fù)沖洗后留置引流管2 根，縫合傷口并彈力繃帶加壓包扎后松止血帶。手術(shù)開(kāi)始前使用氣囊式止血帶，壓力設(shè)置為450 mmHg。

四、術(shù)后處理

觀察組在術(shù)后3 h、6 h 各靜脈注射1 g TXA，對(duì)照組不予處理。術(shù)后均抬高患肢，所有病人在手術(shù)期常規(guī)接受低分子肝素預(yù)防性抗凝治療［速碧林（4 100 U，1次/d），葛蘭素史克公司，英國(guó)］［5］，對(duì)于下肢靜脈超聲結(jié)果回報(bào)有血栓者改為2次/d。所有病人出院后至手術(shù)后35 d序貫口服利伐沙班行預(yù)防或治療（預(yù)防：10 mg，1 次/d；治療：20 mg，1 次/d）。麻醉清醒后行足部趾屈背伸訓(xùn)練，并按摩患肢。術(shù)后第2 天，行主被動(dòng)患肢功能鍛煉。術(shù)后48 h 引流管拔除后，在醫(yī)師指導(dǎo)下助步器輔助下地適量活動(dòng)，術(shù)后14 d拆線。異體輸血指征：①Hb＜70 g/L；②70 g/L＜Hb＜100 g/L，且病人出現(xiàn)頭暈、心悸、氣喘、貧血等癥狀。

表1 兩組病人一般資料比較

五、觀察指標(biāo)

①?lài)g(shù)期失血量計(jì)算，術(shù)中失血量＝吸引器瓶中的液體總量-術(shù)中沖洗液體量＋紗布稱(chēng)重凈增加重量，術(shù)中浸滿一塊紗布按25 ml 計(jì)算。根據(jù)Gross方程式計(jì)算總失血量［6］，總失血量＝術(shù)前血容量（PBV）×［術(shù)前紅細(xì)胞比容（HCT）-術(shù)后HCT］。通過(guò)Nadler 方程來(lái)計(jì)算PBV［7］，PBV＝K1×h3＋K2×W＋K3［h：身高（m），W：體重（kg）］。男性病人K1＝0.3669，K2＝0.03219，K3＝0.6041；女 性 病 人K1＝0.3561，K2＝0.03308，K3＝0.1833。隱性失血量＝總失血量＋輸血量-術(shù)中出血量-術(shù)后引流量。②記錄兩組病人輸血率。③記錄兩組病人術(shù)前、術(shù)后第1 天及第3 天Hb，術(shù)前及術(shù)后24 h、72 h D-dimer 和FDP。④術(shù)前、術(shù)后第1、3 天及出院前行床旁下肢超聲檢查，篩查有無(wú)DVT；術(shù)后4 周門(mén)診復(fù)查有無(wú)DVT。本次研究把下肢DVT 分為深靜脈血栓和肌間血栓兩類(lèi)觀察。⑤觀察記錄術(shù)后傷口愈合、淤斑、腫脹情況。⑥術(shù)后不良事件應(yīng)對(duì)措施：觀察病人有無(wú)心慌、胸悶、胸部疼痛、咯血、口唇紫紺、股青腫及股白腫等相關(guān)臨床癥狀，如果有超過(guò)以上兩種癥狀者，緊急行D-dimer、肺部CT、血?dú)夥治觯匾獣r(shí)行肺動(dòng)脈造影及下肢靜脈造影。如果出現(xiàn)肺栓塞及下肢彌漫性腫脹時(shí)及時(shí)申請(qǐng)會(huì)診，必要時(shí)行溶栓及放置濾器治療。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（IBM公司，美國(guó)）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差方程的Levene檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、有效性評(píng)價(jià)

（一）止血效果評(píng)價(jià)

兩組止血帶使用時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后第1 天、第3 天Hb 值均高于對(duì)照組，術(shù)后48 h引流量、總失血量、隱性失血量及住院時(shí)間均顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表2。兩組病人均無(wú)輸血者。

（二）纖溶水平對(duì)比評(píng)價(jià)

觀察組病人術(shù)后24 h 的D-dimer 和FDP 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；兩組病人術(shù)后72 h D-dimer 和FDP 水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組病人TXA有效性相關(guān)指標(biāo)比較

二、安全性評(píng)價(jià)

本研究所有病人術(shù)前均無(wú)DVT，術(shù)前兩組肌間靜脈血栓發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后兩組病人在第1 天、第3 天及出院前總血栓性疾病發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；所有病人在住院及術(shù)后復(fù)查隨訪期間均未出現(xiàn)肺栓塞；觀察組病人術(shù)后傷口紅腫滲出發(fā)生率低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組切口皮下淤斑腫脹的發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表3 兩組病人術(shù)后纖溶水平對(duì)比（±s，mg/L）

表3 兩組病人術(shù)后纖溶水平對(duì)比（±s，mg/L）

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表4 兩組病人術(shù)后血栓、傷口并發(fā)癥對(duì)比［例（%）］

討 論

Schatzker Ⅴ、Ⅵ型脛骨平臺(tái)骨折由于創(chuàng)傷大、累及內(nèi)外側(cè)髁、粉碎塌陷嚴(yán)重，常需內(nèi)外雙切口入路，行植骨加雙鋼板固定方能取得理想效果。由于膝關(guān)節(jié)周?chē)茇S富，隨著切口及暴露面積增加、止血帶的使用，常導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后隱性失血量增加。同時(shí)，輸血費(fèi)用較高，且存在血液制品短缺以及血液制品使用風(fēng)險(xiǎn)等情況。TXA 通過(guò)阻止纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合而抑制纖維蛋白溶解，從而減少?lài)中g(shù)期失血，其止血效果已得到廣大臨床醫(yī)師的認(rèn)可［4，8，9］。因此，TXA 的使用既節(jié)約了血液制品，又降低了病人住院費(fèi)用，還在一定程度上解決床位緊張的現(xiàn)狀，非常符合我國(guó)國(guó)情。

蘆北極等［4］對(duì)108 例膝關(guān)節(jié)周?chē)钦鄄∪藝g(shù)期應(yīng)用TXA減少失血量的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前30 min按15 mg/kg靜脈應(yīng)用TXA后總失血量及隱性失血量均顯著減少，但術(shù)后引流量減少并不明顯。因此，對(duì)復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后是否需繼續(xù)靜脈追加TXA 治療，值得進(jìn)一步深入研究。

一、有效性分析

研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用TXA后血漿濃度達(dá)到峰值的時(shí)間約為5～15 min，明顯短于肌肉注射和口服［10］，因此目前靜脈應(yīng)用已成為主流方案。Andersson等［11］對(duì)TXA 的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其半衰期約為3 h。而另有臨床研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷所造成的機(jī)體纖溶亢進(jìn)狀態(tài)于術(shù)后6 h 達(dá)到峰值，且一直持續(xù)至術(shù)后18～24 h［12-14］。這一結(jié)果從側(cè)面提示圍手術(shù)期單次應(yīng)用TXA不足以完全抑制術(shù)后的纖溶亢進(jìn)，術(shù)后有必要多次使用抑制纖溶進(jìn)而減少?lài)中g(shù)期的失血。Maniar 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人圍手術(shù)期使用3 次TXA 的止血效果優(yōu)于1 次，且至少使用2次TXA才能減少?lài)g(shù)期總失血量。在本研究中，對(duì)照組病人只在圍手術(shù)期使用1次TXA，觀察組病人在圍手術(shù)期使用3 次TXA，觀察組的總失血量、隱性失血量及48 h 總引流顯著低于對(duì)照組，與Maniar等［15］結(jié)論一致。Xie等［12］研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于切皮前及3 h后靜脈應(yīng)用2次TXA（分別是20 mg/kg及10 mg/kg），第1 劑后6 h 再追加1 次TXA（10 mg/kg）可以縮短病人的住院時(shí)間，國(guó)內(nèi)也有學(xué)者［16-18］在對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后多次靜脈追加TXA 的研究結(jié)果表明術(shù)后多次應(yīng)用TXA 可進(jìn)一步縮短住院時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組住院時(shí)間較對(duì)照組減少約0.4 d，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述文獻(xiàn)得出同樣結(jié)論。所以，多次規(guī)律使用TXA可使病人體內(nèi)一直保持有效的血藥濃度，對(duì)病人術(shù)后Hb的丟失也有一定的抑制作用，有助于減少術(shù)后患肢的腫脹和早期功能康復(fù)鍛煉［18］。

復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后機(jī)體纖溶亢進(jìn)的激活是由術(shù)中手術(shù)創(chuàng)傷失血和止血帶的使用所造成［19］，因此監(jiān)測(cè)術(shù)后纖溶水平的變化對(duì)TXA 的使用具有重要的意義。本研究表明，術(shù)后3 h 及6 h 各追加1 次TXA 靜脈注射（總量1 g）可顯著降低術(shù)后機(jī)體的纖溶水平，這也是觀察組病人總出血量顯著低于對(duì)照組的重要原因；本研究中兩組病人術(shù)后的72 h Ddimer 和FDP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也可證明復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后多次靜脈使用TXA 是安全的。

二、安全性分析

TXA 的藥理作用是抑制體內(nèi)纖溶系統(tǒng)，從而達(dá)到減少失血的目的，因此在理論上增加了靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)［20，21］。目前多數(shù)的臨床實(shí)驗(yàn)是為了檢驗(yàn)TXA的止血效果而非安全性，對(duì)于肺栓塞等罕見(jiàn)并發(fā)癥而言，現(xiàn)在臨床試驗(yàn)樣本量均不能得出確定結(jié)論。在以往的研究中［22-25］，有學(xué)者認(rèn)為T(mén)XA 局部應(yīng)用，其進(jìn)入血液循環(huán)的比例低，因此局部應(yīng)用的安全性更高，但是多數(shù)Meta分析顯示在大骨科手術(shù)中無(wú)論局部、靜脈或聯(lián)合用藥，靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Alshryda等［26］認(rèn)為T(mén)XA的應(yīng)用可降低圍手術(shù)期輸血率從而減少血栓性疾病的發(fā)生。本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組病人無(wú)肺栓塞的發(fā)生，且下肢靜脈血栓多以肌間靜脈血栓為主。兩組間DVT發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），即多次應(yīng)用TXA 并不會(huì)增加DVT 在復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折術(shù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

另外，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組術(shù)后傷口紅腫滲出發(fā)生率（1 例，2.86%）高于觀察組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與Xie 等［12］結(jié)論相同。筆者認(rèn)為可能與以下兩個(gè)因素有關(guān)：首先，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后切口并發(fā)癥的發(fā)生與輸血率有密切關(guān)系［27］，本研究中兩組病人均未行輸血治療，從側(cè)面解釋了使用TXA后術(shù)后傷口并發(fā)癥降低的原因；其次，纖溶酶不僅僅有著促進(jìn)單核細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞活化的作用，其在刺激炎癥介質(zhì)釋放及誘導(dǎo)相關(guān)促炎基因表達(dá)中也發(fā)揮著重要作用［28，29］，TXA 正是通過(guò)抑制纖溶酶的活性發(fā)揮抗纖溶作用，所以TXA也具有潛在的抗炎作用。兩組病人術(shù)后傷口淤斑腫脹比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者認(rèn)為可能與所有病人術(shù)后患肢彈力繃帶加壓包扎存在一定的關(guān)系。

綜上所述，對(duì)于Schatzker Ⅴ、Ⅵ復(fù)雜脛骨平臺(tái)骨折，術(shù)后3 h、6 h各靜脈追加總量1 g的TXA，可以進(jìn)一步抑制術(shù)后機(jī)體纖溶亢進(jìn)，降低術(shù)后的總失血量、隱性失血量及48 h引流量，減少術(shù)后Hg丟失，且不增加血栓性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，TXA 有一定的抗炎作用，能減少術(shù)后傷口紅腫滲出的發(fā)生。但是本研究樣本量較小，尚需大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。