陶船思博，董 凡，王佃燦，郭傳瑸

(北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，口腔頜面外科 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 口腔數(shù)字化醫(yī)療技術(shù)和材料國家工程實(shí)驗(yàn)室 口腔數(shù)字醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081)

口腔鱗狀細(xì)胞癌影響生存預(yù)后最為顯著的因素是頸淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移[1]，任一側(cè)頸部出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，患者的5年生存率會(huì)下降50%，且存在單個(gè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的5年生存率僅為無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的25%[2-3]?，F(xiàn)有的影像學(xué)檢查手段尚無法快速、經(jīng)濟(jì)、有效地診斷隱匿性頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者。臨床工作中，外科醫(yī)師常需快速、準(zhǔn)確地對疾病做出診斷，以設(shè)計(jì)準(zhǔn)確的頸部處理方案。因而，在術(shù)前檢查方面仍需探索新的、高效益的檢查手段，同時(shí)避免現(xiàn)有的醫(yī)療檢查，如CT或PET-CT所帶來的輻射暴露及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

凡是溫度高于絕對零度的物體均可向外發(fā)射出各種波長的電磁波，其能量稱為紅外輻射能。紅外熱成像儀通過被動(dòng)接受人體輻射的紅外輻射能，可獲得其他影像手段難以獲取的功能性影像信息[4]。紅外熱像圖可提供人體溫度分布信息[5]，疾病引起的血運(yùn)改變、代謝率異常均可引起溫度分布的變化[6]，因而被紅外熱成像儀捕捉，并同健康人體區(qū)分。紅外熱成像技術(shù)作為一種無創(chuàng)、無電離輻射暴露、非接觸性、經(jīng)濟(jì)快捷的檢查手段已用于乳腺癌[7-9]、黑色素瘤[10]、味覺出汗綜合征[11]等疾病的診斷。

本研究旨在探索以紅外熱成像技術(shù)診斷口腔鱗狀細(xì)胞癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可行性，并通過聯(lián)合診斷試驗(yàn)評價(jià)其診斷效能及應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

本研究屬于診斷試驗(yàn)，研究開始前已通過北京大學(xué)口腔醫(yī)院生物倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(PKUSSIRB-201628047)， 所有參與研究的患者均在參與研究前簽署知情同意書，并且本研究已進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(ChiCTR-DDD-16010293)。

1.1 病例選擇

選擇2015年7月至2017年6月北京大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科主因口腔鱗狀細(xì)胞癌住院治療，擬行頸淋巴清掃術(shù)的患者共74例，其中，50例(67.6%)為男性，24例(32.4%)為女性?；颊吣挲g29～81歲，平均年齡為58.9歲(表1)。受試者均曾于北京大學(xué)口腔醫(yī)院或其他三級甲等醫(yī)院行術(shù)前包含頜面部螺旋CT、增強(qiáng)CT、PET-CT等一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng)影像學(xué)檢查，并攜有影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師提供的影像學(xué)診斷報(bào)告。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷證實(shí)為口腔鱗狀細(xì)胞癌，擬于北京大學(xué)口腔醫(yī)院行同期包含頸淋巴清掃術(shù)的手術(shù)治療患者；(2)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者，知情并同意參與研究，行術(shù)前紅外熱成像檢查者。

表1 納入的全部受試者基線資料、臨床檢查結(jié)果及病理學(xué)檢查結(jié)果Table 1 Baseline information and result of clinical, pathological examination of all subjects included

SCC, squamous cell carcinoma.

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受過頭頸部手術(shù)(包括頸淋巴清掃術(shù))者；(2)曾接受過頭頸部或全身放療、化療等術(shù)前腫瘤輔助治療者；(3)不愿或無法配合檢查者。

1.2 病例資料收集

由北京大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科一名副主任醫(yī)師及2名培訓(xùn)合格的住院醫(yī)師對所有納入的受試者進(jìn)行病史采集和體格檢查，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)和國際抗癌聯(lián)盟共同發(fā)布的第7版腫瘤分期指南，收集每名受試者的口腔鱗狀細(xì)胞癌原發(fā)部位和TNM分期，并將受試者的基本信息、體格檢查結(jié)果、頭頸部螺旋CT或增強(qiáng)CT影像學(xué)檢查報(bào)告所描述的頸淋巴結(jié)影像學(xué)診斷結(jié)果記錄于病例報(bào)告表。

研究以“全頸”作為基本單位，以頸部淋巴結(jié)病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。按計(jì)劃完成頸淋巴清掃術(shù)的患者，記錄實(shí)際行頸淋巴清掃術(shù)術(shù)式，包括頸淋巴清掃術(shù)的頸側(cè)與清掃的頸淋巴結(jié)分區(qū)。根據(jù)病理切片與病理報(bào)告，詳細(xì)記錄患者的病理學(xué)診斷，包括鱗狀細(xì)胞癌分級、各個(gè)頸淋巴分區(qū)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大直徑，得出病理學(xué)N分期。

1.3 紅外熱成像圖像采集

所有入選的受試者于接受頸淋巴清掃術(shù)前一日行紅外熱成像檢查(Avio R500 Thermal Imaging System, NEC Corporation, 日本)， 儀器為具有焦平面陣列的非制冷熱成像儀，圖像分辨率為640×480像素，接收波長為8～14 μm的紅外光，溫度分辨率為0.025 ℃。紅外熱成像檢查在專門的檢查室中進(jìn)行，保持室溫為(24±1) ℃，相對濕度為50%，隔離室外自然光光照。受試者完全休息后取坐位自然體位檢查，通過紅外熱成像儀器拍攝面部、頸部正位。隨后囑受試者抬頦充分暴露頸部與頦下、下頜下，拍攝頸部正位。拍攝的紅外熱圖像由拍攝者以Infrec Analyzer 2.6(NEC Corporation, 日本)軟件處理。拍攝過程如圖1所示。

根據(jù)對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移紅外熱圖像陽性征的描述和判別取自紅外熱成像技術(shù)輔助診斷乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13]，由受培訓(xùn)的2名頭頸部影像學(xué)醫(yī)師進(jìn)行讀圖分析。圖像具有以下特征時(shí)判別為陽性：(1)興趣區(qū)域(region of interest，ROI)出現(xiàn)對側(cè)不存在的異常的血管影像增生或迂曲；(2)單側(cè)面動(dòng)脈、面靜脈、頦下動(dòng)脈、頦下靜脈或頸外動(dòng)脈等血管影像增粗；(3)ROI內(nèi)最高體表溫度較對側(cè)鏡像區(qū)域升高1 ℃以上；(4)頸部外形輪廓破壞，伴有異常溫度改變(圖2)。

本研究為雙盲試驗(yàn)，住院醫(yī)師不得參與圖像分析過程，紅外熱成像圖像處理者不會(huì)得知患者的臨床診斷和術(shù)前臨床檢查或影像學(xué)檢查結(jié)果。全部試驗(yàn)結(jié)束后開盲。

1.4 數(shù)據(jù)處理與分析

本研究所有受試者的信息、數(shù)據(jù)、圖像被單獨(dú)編碼和存儲，并進(jìn)行雙核對后錄入計(jì)算機(jī)。采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根據(jù)診斷試驗(yàn)的基本原理，以術(shù)后病理檢查報(bào)告為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算紅外熱成像檢查的診斷效能指標(biāo)。

A, frontal photograph of face and neck; B, frontal photograph of fully exposed neck, submental region and submandibular region by heads up.圖1 紅外熱成像檢查Figure 1 Infrared examination

2 結(jié)果

共74名受試者納入了本次診斷試驗(yàn)(表2)，其中，32(43.2%)例病理證實(shí)存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，42(56.8%)例病理診斷未見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)前體格檢查、影像學(xué)檢查(為臨床廣泛應(yīng)用的頜面部螺旋CT/增強(qiáng)CT、PET-CT等不包含紅外熱成像檢查的影像學(xué)檢查的并聯(lián)診斷結(jié)果)判斷為cN0的41例患者中，有11(26.8%)例病理診斷證實(shí)存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另30(73.2%)例未見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；術(shù)前判斷為cN+的33例患者中，有21(63.6%)例病理診斷證實(shí)存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另12(36.4%)例則無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

基于第1.3小節(jié)中闡述的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移紅外熱成像診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中真陽性24例，假陰性13例，靈敏度為75.0%(95%CI：90.0%，60.0%)；真陰性27例，假陽性8例，特異度69.0%(95%CI：83.6%～54.5%)；符合率為 71.6%(95%CI：82.1%～ 61.1%)， 陽性預(yù)測值為 64.9%(95%CI：80.2%～49.5%)， 陰性預(yù)測值為78.4%(95%CI：92.0%～64.7%)。

在接受了頜面部螺旋CT或增強(qiáng)CT檢查的61例患者中，有26例被判別為陽性病例，其中病理證實(shí)轉(zhuǎn)移的真陽性病例16例；頜面部螺旋CT或增強(qiáng)CT有32例結(jié)果同紅外熱成像結(jié)果相符，其中12例病理診斷證實(shí)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，15例病理未見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在接受了PET-CT檢查的14例患者中，共有12例被判別為頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，其中病理證實(shí)轉(zhuǎn)移的真陽性病例6例；PET-CT有7例結(jié)果同紅外熱成像結(jié)果相符，其中5例病理診斷證實(shí)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。

表2 納入的全部受試者常規(guī)術(shù)前檢查及紅外熱成像診斷效能對比Table 2 Performance of conventional pre-operative examinations and infrared thermal imaging

A, asymmetric thermographic pattern including vascular pattern in region of interest (ROI); B, thickening image of unilateral facial artery/vein, submental artery/vein or external carotid artery; C, surface temperature of ROI raised over 1 ℃ than opposite side; D, changes of neck profile with abnormal temperature pattern.圖2 紅外熱成像陽性征Figure 2 Positive signs of infrared thermal imaging

將紅外熱成像納入術(shù)前臨床檢查項(xiàng)目，以紅外熱成像及其他常規(guī)術(shù)前檢查任意一項(xiàng)陽性為術(shù)前頸淋巴結(jié)篩查陽性形成并聯(lián)試驗(yàn)，共51例術(shù)前判別為陽性，其中29例為得到病理證實(shí)的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，其靈敏度為87.9%，特異度為46.3%。以紅外熱成像及其他常規(guī)術(shù)前檢查兩項(xiàng)均為陽性為術(shù)前頸 淋巴結(jié)篩查陽性形成串聯(lián)試驗(yàn)，其靈敏度為 51.5%，特異度為97.6%。

3 討論

數(shù)字紅外熱成像儀可以快速、直觀地檢測體表溫度分布異常的征象，這一現(xiàn)象可以被解釋為由于病理性改變引起的組織產(chǎn)熱代謝變化，如局部血液供應(yīng)或血管生成增加等[6]。既往的病理學(xué)研究證實(shí)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌可引起反應(yīng)性淋巴濾泡增生，竇組織細(xì)胞增殖、血管形成或局部肉芽腫等病理變化。腫瘤相關(guān)的血管變化在早期病變中即可觀察到[14]，當(dāng)原發(fā)癌類似，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌周圍的血管變化也已通過影像學(xué)研究證實(shí)[15]。因此，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌所引發(fā)的局部血管形成、血流升高和肉芽腫是皮膚溫度升高和分布變化的根本原因，并成為紅外熱成像診斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的基本原理和理論依據(jù)。

現(xiàn)有的術(shù)前評估頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段主要有臨床觸診、頜面部螺旋CT及增強(qiáng)CT、正電子發(fā)射斷層顯像(PET/CT)、磁共振成像(MRI)、頸部超聲、細(xì)針細(xì)胞學(xué)檢查(fine needle aspiration cytopathology, FNAC)及頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，其中，增強(qiáng)CT、PET-CT等常涉及輔助藥物的應(yīng)用，藥物應(yīng)用的禁忌證限制了影像學(xué)檢查的應(yīng)用范圍[16]。CT或MRI漫長的檢查流程和相對高昂的成本也會(huì)影響患者的就診體驗(yàn)。高頻超聲是一種無創(chuàng)、無放射線暴露的檢查手段，但其技術(shù)敏感度高，此外,其需要面對的鑒別診斷內(nèi)容繁多。FNAC或局部淋巴結(jié)活檢是術(shù)前診斷頸淋巴轉(zhuǎn)移癌最直接的手段，但其屬于有創(chuàng)檢查，適應(yīng)證把控嚴(yán)格，難以成為快速篩查手段。紅外熱成像技術(shù)是一種快速、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、無電離輻射暴露的術(shù)前影像學(xué)檢查手段，檢查時(shí)間短，可以避免出現(xiàn)受檢查者對放射線暴露潛在的風(fēng)險(xiǎn)感到擔(dān)憂和不快的情況，也避免了依從性下降的問題。

本研究是針對轉(zhuǎn)移癌而非原發(fā)癌的研究，與大多數(shù)原發(fā)性腫瘤不同，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌可發(fā)生在頸部的各個(gè)解剖部位，并且頭頸部的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，淋巴結(jié)與面動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、胸鎖乳突肌、下頜下腺在同一區(qū)域，而根據(jù)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床治療原則，腫瘤發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)應(yīng)考慮頸淋巴清掃術(shù)，因此，紅外熱成像結(jié)果可作為考慮頸淋巴清掃術(shù)的適應(yīng)證的依據(jù)，或用于評估部分組織缺損修復(fù)手段如頦下島狀皮瓣[17]的適應(yīng)證。

本研究采用盲法，避免紅外熱成像檢查者和臨床醫(yī)師之間出現(xiàn)主觀偏倚。紅外熱成像診斷口腔鱗狀細(xì)胞癌的靈敏度可以達(dá)到臨床篩查的效能要求，但尚未達(dá)到可獨(dú)立作為臨床決策的依據(jù)的要求。本研究對比每一例病例的可觀察到的紅外熱成像檢查與其他常規(guī)術(shù)前檢查結(jié)果，多數(shù)病例二者具有一致性，在二者不一致的病例中，既存在紅外熱成像技術(shù)判別真陽性的病例，也存在常規(guī)術(shù)前檢查判別真陽性的病例，因此二者不存在替代關(guān)系。本研究嘗試通過聯(lián)合試驗(yàn)的方法，可根據(jù)臨床實(shí)際需要將并聯(lián)試驗(yàn)或串聯(lián)試驗(yàn)納入術(shù)前臨床檢查中，可以顯著提高術(shù)前檢查的靈敏度(87.9%vs. 63.6%)或特異度(97.6%vs. 73.2%)， 從而提高臨床篩查的有效性，降低漏診率或誤診率，同時(shí)也可在實(shí)際臨床工作中提高PET-CT等高費(fèi)用檢查的針對性，具有醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

紅外熱成像所獲取的圖像為功能性圖像而非解剖形態(tài)學(xué)圖像，紅外熱成像對于部分個(gè)案如頸部Ⅲ、Ⅳ區(qū)單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的診斷能力有限。由于淋巴結(jié)反應(yīng)性增生或炎癥病變也可導(dǎo)致局部皮膚溫度升高，故導(dǎo)致本研究的特異度較常規(guī)臨床檢查低。本研究針對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的診斷首先以“全頸”作為基本單位，即判別全頸部是否存在可疑的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而進(jìn)行頸淋巴清掃術(shù)的取舍決策。在后續(xù)的研究中，將嘗試協(xié)同數(shù)字外科手段、圖像融合及多模態(tài)技術(shù)，將頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的診斷精確到“頸側(cè)”或更細(xì)致的“頸分區(qū)”，從而提高紅外熱成像診斷的有效性與臨床價(jià)值。

為確保樣本的代表性，考慮到術(shù)前放療或化療對頸部血管形態(tài)和分布可能的影響[18]，本研究將接受過術(shù)前放、化療的患者排除。同樣，既往接受過頭頸部手術(shù)的患者也被排除于此研究之外，但這些患者對于頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的臨床篩查需求度依然很高。在后續(xù)的研究中，將擴(kuò)大樣本量，并嘗試納入接受過放化療或既往頭頸部手術(shù)的患者，以及口腔鱗狀細(xì)胞癌之外的原發(fā)癌病理類型，以期紅外熱成像在頭頸部惡性腫瘤頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷、治療和管理中發(fā)揮更大的作用。