趙鋒利 冼紹祥 羅苑苑 王澍欣 徐運(yùn)升 林新峰

[摘要] 目的 探討參附注射液對(duì)膿毒癥小鼠免疫調(diào)節(jié)及炎癥因子的影響。 方法 選取120只10周齡SPF級(jí)雄性C57BL/6小鼠，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、假手術(shù)組、膿毒癥模型組、參附注射液治療組，每組30只。采用盲腸結(jié)扎穿孔法制備膿毒癥小鼠模型。對(duì)照組、假手術(shù)組和膿毒癥模型組于術(shù)后第1天開(kāi)始腹腔注射生理鹽水[4 mL/（kg·BW），共3 d]，參附注射液治療組腹腔注射參附注射液[4 mL/（kg·BW），共3 d]。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組小鼠T淋巴細(xì)胞亞群;采用蘇木精-伊紅染色法評(píng)價(jià)器官病理?yè)p傷及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)情況。 結(jié)果 與對(duì)照組比較，假手術(shù)組白細(xì)胞介素-4（IL-4）、IL-17、γ干擾素（IFN-γ）、IL-10水平及IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與假手術(shù)組比較，膿毒癥模型組IFN-γ、IL-10水平均顯著降低，IL-4和IL-17水平顯著升高，IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;其心臟、肺、腎臟病理?yè)p傷嚴(yán)重，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)均增加（P < 0.05）;與膿毒癥模型組比較，參附注射液治療組IFN-γ、IL-10水平均升高，IL-4、IL-17水平均降低，IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17均升高，但低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;其器官病理?yè)p傷明顯緩解，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)情況減輕（P < 0.05）。 結(jié)論 參附注射液能夠調(diào)節(jié)膿毒癥小鼠的免疫系統(tǒng)，抑制炎性反應(yīng)，減輕器官損傷。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥;參附注射液;免疫調(diào)節(jié);炎性反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R285.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（a）-0021-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of Shenfu Injection on immuno regulation and inflammatory factors in septic mice. Methods A total of 120 10-week-old SPF male C57BL/6 mice were selected and divided into control group， sham operation group， septic model group and Shenfu Injection treatment group according to random number table method， with 30 rats in each group. A septic mice model was prepared by cecal ligation and perforation. The control group， sham-operated group and sepsis model group were given intraperitoneal injection of saline [4 mL/（kg·BW） for 3 days] respectively on the first day after operation， and Shenfu Injection group was given intraperitoneal injection of Shenfu Injection [4 mL/（kg·BW） for 3 days] at the same time. T lymphocyte subsets in each group were detected by enzyme-linked immunosorbent assay， hematoxylin-eosin staining was used to evaluate organ pathological damage and inflammatory cell infiltration. Results Compared with the control group， the levels of interleukin-4 （IL-4）， IL-17， interferon γ （IFN-γ）， IL-10 and IFN-γ/IL-4， IL-10/IL-17 in sham operation group had no significant difference （P > 0.05）. Compared with sham-operated group， the levels of IFN-γ and IL-10 in sepsis model group were significantly decreased， IL-4 and IL-17 were significantly increased， and IFN-γ/IL-4 and IL-10/IL-17 were significantly decreased， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and its pathological damage of heart， lung and kidney was serious， and the infiltration of inflammatory cells was increased （P < 0.05）. Compared with sepsis model group， the levels of IFN-γ and IL-10 increased， IL-4 and IL-17 decreased， IFN-γ/IL-4 and IL-10/IL-17 increased in Shenfu injection treatment group， but were lower than those in control group， the difference were statistically significant （P < 0.05）， and its pathological damage of organs was relieved and the infiltration of inflammatory cells was alleviated （all P < 0.05）. Conclusion Shenfu Injection can regulate the immune system of sepsis mice， inhibit inflammation and alleviate organ damage.

[Key words] Sepsis; Shenfu Injection; Immuno regulation; Inflammatory response

膿毒癥是各種嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、缺血缺氧常見(jiàn)的并發(fā)癥，是急危重患者死亡的主要原因之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年每天約有14 000人死于膿毒癥，并其速度仍在不斷增長(zhǎng)[2]。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，對(duì)膿毒癥機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了一定的進(jìn)展，但其治療效果仍差強(qiáng)人意[3-4]。因此，進(jìn)一步尋求治療膿毒癥的有效方法具有十分重要的意義。目前，研究[5-6]認(rèn)為T(mén)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥平衡與膿毒癥的發(fā)生、進(jìn)展存在密切關(guān)系，部分中藥可以調(diào)節(jié)此平衡，具有良好的療效。本研究擬探討參附注射液對(duì)膿毒癥模型小鼠的免疫因子及炎癥介質(zhì)的影響，分析參附注射液對(duì)膿毒癥器官的保護(hù)作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性C57BL/6小鼠120只，健康狀況良好，SPF級(jí)，10周齡，體質(zhì)量30～35 g，購(gòu)自廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)：2017X119231-2。小鼠自由進(jìn)食飲水，室內(nèi)溫度（22±2）℃，人工光暗周期12 h。所有實(shí)驗(yàn)均遵循喀什廣東科學(xué)技術(shù)研究院動(dòng)物倫理規(guī)范。

1.2 儀器與試劑

BIOPAC SYSTEMS生理系統(tǒng)記錄儀、Anke TDL-5低溫離心機(jī)、TB電子體溫計(jì)、Olympus顯微鏡系統(tǒng)等實(shí)驗(yàn)所需儀器均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室提供。

參附注射液購(gòu)自華潤(rùn)三九藥業(yè)有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：2017042303）;小鼠白細(xì)胞介素酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)試劑盒（生產(chǎn)批號(hào)：BY2016112398E）購(gòu)自武漢碧云天生物科技有限公司;蘇木精-伊紅染色試劑盒（生產(chǎn)批號(hào)C0106-2）購(gòu)自武漢谷歌生物科技有限公司。

1.3 膿毒癥模型制備及分組

采用盲腸結(jié)扎穿孔法構(gòu)建小鼠膿毒癥模型：術(shù)前禁食禁水12 h，麻醉后剪毛，無(wú)菌條件下沿下腹部正中線(xiàn)切開(kāi)，暴露盲腸，避免損傷血管，8號(hào)線(xiàn)結(jié)扎盲腸中部，用22號(hào)針穿刺盲腸2次，擠出少許腸內(nèi)容物，縫合切口。盲腸結(jié)扎穿孔手術(shù)后立即腹腔注射生理鹽水進(jìn)行液體復(fù)蘇。術(shù)后3 h開(kāi)始藥物處理[7]。

將盲腸結(jié)扎穿孔小鼠隨機(jī)分為膿毒癥模型組和參附注射液治療組，每組30只。參附注射液治療組小鼠腹腔注射參附注射液[4 mg/（kg·BW）]，連續(xù)3 d。膿毒癥模型組小鼠腹腔注射生理鹽水[4 mg/（kg·BW）]，連續(xù)3 d。假手術(shù)組小鼠30只，腹部切開(kāi)再縫合，不處理腸道，給予腹腔注射生理鹽水[4 mg/（kg·BW）]，連續(xù)3 d。對(duì)照組小鼠30只，不做任何手術(shù)處理。于其他組給藥同時(shí)給予腹腔注射生理鹽水[4 mg/（kg·BW）]，連續(xù)3 d。

1.4 小鼠組織病理學(xué)檢測(cè)

給藥完成后取各組小鼠左心室、左肺、左腎組織制作石蠟切片，采用二甲苯浸洗3次，再分別用梯度乙醇（100%、95%、90%、80%、65%）處理1次，染色，在光學(xué)高倍鏡下觀(guān)察器官組織病理學(xué)改變并拍照，對(duì)組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度進(jìn)行半定量檢測(cè)。

炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)半定量方法：在低倍顯微鏡下，對(duì)每一張切片隨機(jī)取5個(gè)視野，然后在高倍顯微鏡拍照，使用Image J測(cè)量選擇范圍的面積并計(jì)數(shù)炎癥細(xì)胞數(shù)量，取炎癥細(xì)胞數(shù)量均值/面積（個(gè)/mm2）代表此張切片炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)情況。

1.5 酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎性細(xì)胞因子水平

取各組小鼠外周血1 mL，在4℃條件下5000 r/min離心10 min，分離得到小鼠血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)輔助性T細(xì)胞1（Th1）、Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和Th17細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、IL-17、γ干擾素（IFN-γ）、IL-10水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組小鼠死亡率比較

對(duì)照組和假手術(shù)組小鼠在觀(guān)察窗內(nèi)無(wú)死亡;膿毒癥模型組小鼠3 d存活10只（生存率：33.33%），參附注射液治療組小鼠3 d存活19只（生存率：63.33%）。參附注射液治療組小鼠的生存率明顯高于膿毒癥模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 各組小鼠T淋巴細(xì)胞相關(guān)炎性細(xì)胞因子比較

與對(duì)照組比較，假手術(shù)組IL-4、IL-17、IFN-γ、IL-10水平及IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與假手術(shù)組比較，膿毒癥模型組IFN-γ、IL-10水平均顯著降低，IL-4和IL-17水平顯著升高，IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;其心臟、肺、腎臟病理?yè)p傷嚴(yán)重，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)均增加（P < 0.05）。與膿毒癥模型組比較，參附注射液治療組IFN-γ、IL-10水平均升高，IL-4、IL-17水平均降低，IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17均升高，但低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 各組小鼠器官病理改變及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)情況比較

對(duì)照組及假手術(shù)組：小鼠心肌形態(tài)正常，細(xì)胞排列致密整齊，細(xì)胞無(wú)腫脹;肺泡結(jié)構(gòu)完整，內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)正常，肺泡內(nèi)無(wú)滲液，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)少;腎小球、腎小管正常，腎小管上皮細(xì)胞無(wú)變性、萎縮、壞死或炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，管腔無(wú)擴(kuò)張（圖1）。

膿毒癥模型組小鼠器官組織出現(xiàn)明顯的病理變化：部分心肌細(xì)胞腫脹，排列紊亂，存在細(xì)胞核碎裂現(xiàn)象;氣道上皮細(xì)胞腫脹、部分脫落，基底膜較厚，結(jié)構(gòu)模糊，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，肺泡結(jié)構(gòu)損傷，肺泡內(nèi)大量滲出;腎近曲小管細(xì)胞腫脹，管腔消失，部分小管上皮壞死，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯（圖1）。

與膿毒癥模型組比較，參附注射液治療組小鼠上述器官組織病理學(xué)變化得到不同程度的緩解：心臟病理組織切片可見(jiàn)心肌結(jié)構(gòu)尚存，心肌細(xì)胞排列較整齊，細(xì)胞無(wú)腫脹，未見(jiàn)明顯碎裂細(xì)胞核;肺泡結(jié)構(gòu)改善，肺泡內(nèi)滲出明顯減少，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少;腎近曲小管細(xì)胞腫脹情況明顯減輕，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少（圖1）。

器官組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)情況的半定量分析結(jié)果顯示：假手術(shù)組和對(duì)照組炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;與假手術(shù)組比較，膿毒癥模型組炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加（P < 0.05），提示膿毒癥小鼠機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。與膿毒癥模型組比較，參附注射液治療組炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕（P < 0.05），提示參附注射液能調(diào)節(jié)炎癥因子從而降低膿毒癥小鼠的炎性反應(yīng)。見(jiàn)表2。

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究[7]表明，膿毒癥患者存在著免疫功能紊亂，若不能及時(shí)糾正，可能發(fā)展為免疫系統(tǒng)“麻痹”，誘發(fā)炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成多器官功能損傷甚至衰竭。因此，深入探討膿毒癥免疫功能紊亂的病理生理基礎(chǔ)，可為進(jìn)一步其預(yù)防和治療開(kāi)拓新方法、新思路[9]。本研結(jié)果提示，參附注射液能夠調(diào)節(jié)膿毒癥小鼠Th1/Th2、Treg/Th17平衡，調(diào)節(jié)免疫，抑制炎性反應(yīng)，減輕器官損傷。

T淋巴細(xì)胞具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。學(xué)界依據(jù)其表達(dá)細(xì)胞因子及功能的異同將其分為4類(lèi)：①Th1通過(guò)產(chǎn)生IFN-γ等，阻斷免疫球蛋白E合成，對(duì)速發(fā)型超敏反應(yīng)有抑制作用，參與抵御細(xì)胞內(nèi)致病因素;②Th2通過(guò)分泌IL-4，對(duì)B淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答抗原表達(dá)起正調(diào)節(jié)作用，參與抵御細(xì)胞外致病因素;③Th17通過(guò)分泌IL-17等促炎因子刺激成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）及細(xì)胞黏附分子1（CAM-1），誘發(fā)一系列傳遞信號(hào)而介導(dǎo)炎癥、感染等的發(fā)生和發(fā)展;④Treg細(xì)胞是由外周幼稚T細(xì)胞發(fā)育而成，主要通過(guò)分泌IL-10等發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)控作用，即抑制幼稚型和記憶型T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[10-11]。正常情況下，Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子處于動(dòng)態(tài)平衡，維持機(jī)體正常的免疫功能。膿毒癥病理生理過(guò)程中，Th1/Th2及Th17/Treg失衡被證實(shí)為重要的免疫機(jī)制[12]。研究[13]顯示，膿毒癥患者出現(xiàn)Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增強(qiáng)而Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減弱的征象，具體表現(xiàn)為患者外周血IL-4水平的高表達(dá)而炎癥抑制因子IFN-γ活性的降低，免疫球蛋白E濃度增加及嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)度聚集、浸潤(rùn)，導(dǎo)致多個(gè)器官損傷及功能下降。本研究結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，膿毒癥模型組小鼠IFN-γ/IL-4顯著降低，提示小鼠此時(shí)存在明顯的Th1/Th2平衡失調(diào)。此外，膿毒癥患者在受到外源性細(xì)菌、病毒等刺激處于超敏反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，Th17/Treg的功能平衡也被打破，IL-17分泌顯著增多，誘導(dǎo)大量炎癥細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞黏附、趨化，進(jìn)一步加重器官的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和損傷[14]。與此同時(shí)，Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10和腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等抑制嗜酸性粒細(xì)胞的活化，減少促炎因子的分泌從而緩解器官炎性反應(yīng)，抑制甚至阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[15]。本研究膿毒癥模型組IL-10/IL-17較對(duì)照組顯著降低，進(jìn)一步證實(shí)Th17/Treg平衡失調(diào)的結(jié)論。

參附注射液是臨床常用的藥物，源于宋代名醫(yī)嚴(yán)永和《濟(jì)生方》記載的“參附湯”，人參長(zhǎng)于扶正補(bǔ)虛;附子善于回陽(yáng)救逆，兩藥合用具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫的作用?，F(xiàn)代藥理及分子生物研究[16]表明，參附注射液可有效降低休克大鼠外周血內(nèi)毒素水平，減輕毛細(xì)管滲漏造成的血管和器官的損害，其抗炎作用還與增高機(jī)體糖皮質(zhì)激素水平相關(guān)。參附注射液抑制膿毒血癥性休克大鼠心肌組織核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路的激活及其介導(dǎo)的促炎因子TNF-α等過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子IL-10等產(chǎn)生，恢復(fù)促炎/抗炎平衡，防止過(guò)度炎性反應(yīng)和免疫抑制[17]。參附注射液通過(guò)抑制NF-κB核因子p65磷酸化，進(jìn)而降低IL-6水平，在全身炎性反應(yīng)中起保護(hù)作用[18]。體外研究[19-20]證實(shí)，參附注射液可以明顯改善膿毒性休克患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，限制炎性反應(yīng)和繼發(fā)器官損傷，同時(shí)還可以提高機(jī)體免疫力。本研究參附注射液組小鼠Th1/Th2及Th17/Treg的比值較膿毒癥模型組均有明顯升高，提示參附注射液能夠恢復(fù)Th1/Th2及Th17/Treg平衡。

綜上，本實(shí)驗(yàn)采用盲腸結(jié)扎穿孔方式復(fù)制膿毒癥小鼠模型，膿毒癥模型組小鼠出現(xiàn)明顯的Th1/Th2及Th17/Treg功能失調(diào)。經(jīng)參附注射液治療后，可改善小鼠Th1/Th2及Th17/Treg平衡，抑制炎癥因子對(duì)心臟、肺、腎臟組織的浸潤(rùn)損傷，實(shí)現(xiàn)保護(hù)器官的作用。

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[19]? 曾清，陸海頌，程緯民，等.參萸補(bǔ)血方對(duì)再生障礙性貧血模型小鼠Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子IL-6、IL-17及IL-23表達(dá)水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，15（12）：13-16.

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（收稿日期：2018-12-25? 本文編輯：王? ?蕾）