單中心186例早期胃癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征與預(yù)后分析

周潮平，湯代彬，汪大田，高斌，馬軍，袁建偉，蔣鵬，黃利娟，張亞銘

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院 1.腫瘤外科 2.病案管理科，安徽 安慶 246000）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在中國農(nóng)村，胃癌居各類惡性腫瘤之首[1-2]。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的概念，自1963年由日本胃腸病學(xué)會（JSGE）提出，定義為腫瘤位于胃壁黏膜層（T1a）或黏膜下層（T1b），無論病灶大小和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[3]。在日本和韓國，EGC檢出可達(dá)到60%，然而在我國，大部分患者確診胃癌已屬進(jìn)展期，EGC的診斷率不到10%。EGC患者經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)到90%以上，局限于黏膜層無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC患者5年生存率甚至可接近100%[4]，然而EGC出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則嚴(yán)重影響患者預(yù)后[5]。因此研究EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床及病理特點，對指導(dǎo)臨床規(guī)范化治療、延長預(yù)后有重要的意義。本文回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院2010年10月—2018年12月所有施行根治性手術(shù)的EGC病例，探討EGC的臨床病理特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對EGC預(yù)后的影響，為EGC的手術(shù)治療和規(guī)范的淋巴結(jié)清掃提供指導(dǎo)和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院腫瘤外科自2010年10月開始對所有胃癌手術(shù)患者資料建立EXCEL數(shù)據(jù)庫，2017年開始建立云端數(shù)據(jù)庫，由專人負(fù)責(zé)登記，包含患者基本信息、檢查結(jié)果、手術(shù)過程、術(shù)后病理、后續(xù)治療、并發(fā)癥及隨訪信息等一系列完整資料。2010年10月—2018年12月共登記EGC患者186例，其中男135例，女51例，男女比例2.6:1.0；年齡28～85歲，平均（61.0±10.7）歲。所有患者均行D1+或D2根治手術(shù)，行近端胃切除術(shù)21例，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)111例，全胃切除術(shù)54例。所有患者術(shù)后標(biāo)本處理、淋巴結(jié)分組、分站均按照日本胃癌處理規(guī)約第14版及日本胃癌指南第4版進(jìn)行重新評估。

1.2 研究內(nèi)容

分析年齡、性別、手術(shù)方式、腫瘤部位、最大徑、大體類型、浸潤深度、分化程度、脈管癌栓、總淋巴結(jié)清掃數(shù)目與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。年齡分為＜65歲和≥65歲；腫瘤部位分為胃上1/3、胃中1/3以及胃下1/3；腫瘤最大徑以2 cm為界點分為≤2 cm與＞2 cm；大體類型分為隆起型、淺表型和凹陷型；浸潤深度分為T1a和T1b；分化程度分高、中（包括高-中分化）、低分化組（包括中-低分化），黏液腺癌、黏液細(xì)胞癌及印戒細(xì)胞癌歸為低分化癌?？偭馨徒Y(jié)清掃數(shù)目分為不足15枚組及15枚以上組。

1.3 隨訪

通過數(shù)據(jù)庫管理員電話隨訪以及患者門診復(fù)查方式進(jìn)行隨訪，隨訪截點為患者死亡，隨訪截至2019年2月，隨訪時間2～95個月，中位隨訪37.3個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理資料的單因素分析采用χ2檢驗，對χ2檢驗篩選出具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。生存曲線采用Kaplan-Meier法計算并繪制，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對EGC患者生存率的影響采用Log-rank法進(jìn)行檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

186例EGC患者行D1+或D2根治手術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)目3～46枚，平均20.4枚，其中17例患者出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本組EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率9.1%（17/186）。17例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者檢出陽性淋巴結(jié)1～8枚，共44枚，平均2.5枚。16例僅出現(xiàn)第1站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例同時出現(xiàn)第1站和第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（第2站轉(zhuǎn)移發(fā)生于第8a組）；12例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)僅累及1個組，3例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及2個組，2例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及3個組；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高的為第3組共11例（5.9%），其次為第4組和第6組各5例（均為2.7%）（表1）。

表1 17例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移EGC患者資料Table 1 Data of the 17 EGC patients with lymph metastasis

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：本組黏膜下癌（T1b）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率15.1%（11/73），高于黏膜內(nèi)癌（T1a）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率5.3%（6/113），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.177，P=0.023）；病灶最大徑＞2 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率14.3%（11/77），高于病灶最大徑≤2 cm者的5.5%（6/109），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.190，P=0.041）；伴有脈管浸潤組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率50.0%（5/10），高于無脈管浸潤組6.8%（12/176），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=21.247，P=0.000）；總淋巴結(jié)清掃≥15枚組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率12.5%（17/136），淋巴結(jié)清掃＜15枚組無1例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（0/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.879，P=0.009）。患者年齡、性別、腫瘤部位、大體類型、分化程度、手術(shù)方式與EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無明顯關(guān)系（均P＞0.05）（表2）。

將單因素分析篩選出的與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)的因素：浸潤深度、最大徑及脈管浸潤納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析（淋巴結(jié)檢出數(shù)目受主觀因素影響不納入分析），結(jié)果顯示，有脈管浸潤是EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（表3）。

表2 EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[n（%）]Table 2 Univariate analysis of factors for lymph node metastasis in EGC patients [n(%)]

表3 EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of factors for lymph node metastasis in EGC patients

2.3 隨訪及生存結(jié)果分析

全組1 8 6例患者具有完整隨訪資料1 7 3例（93.0%），失訪13例，隨訪時間2～95個月，中位隨訪37.3個月。截至2019年2月，173例患者中7例死亡。全組EGC患者3年累計生存率96.1%，5年累計生存率92.4%。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組17例（死亡2例），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組156例（死亡5例），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組3年累計生存率97.1%及5年累計生存率95.5%，高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的87.5%及65.6%，但Log-rank檢驗顯示兩組生存曲線之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.478，P=0.115）（圖1）。

3 討 論

目前國內(nèi)文獻(xiàn)報道的EGC檢出率差別較大，波動在5%～21%之間，這可能與各地患者經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療條件有關(guān)[6]。但是與國外相比仍有較大差距，據(jù)報道日本與韓國EGC的比例能達(dá)到50%以上[7-9]，楊映紅等[10]報道一組1972—2003年間2 792例胃癌手術(shù)患者的病理資料，其中EGC患者158例，所占比例為5.65%。王聰?shù)萚11]報道一組2002—2007年3 108例胃癌患者手術(shù)資料，其中EGC患者467例，所占比例為15%。最近10年，本院EGC檢查率明顯上升，但是各地區(qū)仍然存在明顯差異[12]。本組資料時間跨度為2010年10月—2018年12月，共登記EGC患者186例，EGC占同期胃癌患者百分比為15.2%?？紤]到有相當(dāng)部分患者確診EGC后直接行內(nèi)鏡下治療，EGC實際的檢出率應(yīng)該高于這個數(shù)值。雖然與日本、韓國比仍有差距，但隨著民眾觀念的改變以及胃鏡檢查的普及，相信今后的文獻(xiàn)報道的EGC檢出率還會逐年上升。

影響EGC預(yù)后最主要的因素是區(qū)域淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[13]。文獻(xiàn)報道：黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為3%～5%左右，而黏膜下癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)10%～25%左右[14-16]，不同位置[17]、不同年齡[18]的EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移又有不同。本組研究顯示黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率5.3%，黏膜下癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率15.1%與文獻(xiàn)報道相仿。王力等[19]報道一組242例EGC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例（9.1%），其中轉(zhuǎn)移率最高的為第3組及第7組，各8例，其次為第1組和第6組，各4例。本組患者17例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者16例只出現(xiàn)第1站轉(zhuǎn)移，1例同時出現(xiàn)第1站及第2站轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高的為第3組共11例（5.9%），其次為第4組和第6組各5例（均為2.7%）。仔細(xì)分析出現(xiàn)第3組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者病灶主要位于胃體及胃竇部，說明對于胃體、胃竇部的EGC，胃小彎-胃左血管可能是重要的淋巴結(jié)引流途徑，對于此類EGC患者，手術(shù)要規(guī)范清掃第1站，特別是第3組淋巴結(jié)。

目前多數(shù)研究認(rèn)為EGC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要與腫瘤大小、分化程度、浸潤深度以及有無脈管癌栓有關(guān)[14，20-24]。武治銘等[25]通過對157例EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點進(jìn)行單因素及多因素分析得出：腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、脈管內(nèi)癌栓均為影響EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。王力等[19]證實腫瘤浸潤深度與有無脈管癌栓是EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，在其實驗中并未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，但其結(jié)果隨著腫瘤最大徑的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈顯著增加趨勢。也有研究[26]認(rèn)為EGC男性比女性發(fā)病率高，但是女性（特別是絕經(jīng)前女性）比男性更容易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮不同研究樣本選擇會有偏移導(dǎo)致最終結(jié)果有些誤差。本組研究經(jīng)單因素分析得出腫瘤浸潤、腫瘤最大徑以及脈管浸潤與EGC區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，多因素分析顯示脈管浸潤是獨立危險因子。提示我們臨床上對于浸潤至黏膜下層、最大徑＞2 cm的EGC應(yīng)慎重選擇內(nèi)鏡下治療，若內(nèi)鏡治療后發(fā)現(xiàn)有脈管浸潤，應(yīng)果斷追加外科根治手術(shù)。

眾多文獻(xiàn)已表明，淋巴結(jié)清掃數(shù)目是評價胃癌手術(shù)質(zhì)量及根治度的標(biāo)尺[27-28]。第5版UICC/AJCC分期系統(tǒng)就提出將胃癌術(shù)后清掃淋巴結(jié)數(shù)目不低于15枚作為準(zhǔn)確評價淋巴結(jié)分期的必要前提，NCCN胃癌指南亦推薦胃癌D2根治術(shù)至少檢獲15枚淋巴結(jié)[29]。然后對于EGC行D1或DD1+手術(shù)往往未必能達(dá)到檢獲15枚淋巴結(jié)的要求。本組186例EGC淋巴結(jié)清掃數(shù)目＜15枚有50例，淋巴結(jié)清掃≥15枚有136例。值得注意的是發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的17例均出現(xiàn)在淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥15枚組，淋巴結(jié)清掃數(shù)目＜15枚組無1例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床上對于EGC患者，若手術(shù)清掃淋巴結(jié)不足15枚，有可能漏檢陽性淋巴結(jié)，從而難以正確地進(jìn)行臨床病理分期，影響患者的后續(xù)治療及預(yù)后。

韓國學(xué)者[30]的研究顯示，無淋巴結(jié)受累的患者5年生存率為95%，1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為88%，3枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為77%。本研究結(jié)論與之相仿，全組EGC患者總體3年累計生存率96.1%，5年累計生存率92.4%，但是伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者3年及5年累計生存率分別為87.5%及65.6%，低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的97.1%及95.5%。可能是樣本量較少的緣故，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組僅17例且截至隨訪截點已有2例出現(xiàn)死亡，故Log-rank檢驗顯示兩組生存曲線之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，有待進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤浸潤深度、腫瘤大小以及脈管浸潤有關(guān)，臨床上對于浸潤至黏膜下層、最大徑＞2 cm的EGC應(yīng)慎重選擇內(nèi)鏡下治療，若內(nèi)鏡治療后發(fā)現(xiàn)有脈管浸潤，應(yīng)果斷追加外科根治手術(shù)。外科手術(shù)必須行規(guī)范的淋巴結(jié)清掃，特別是第3組淋巴結(jié)的清掃，總的淋巴結(jié)清掃數(shù)目不應(yīng)低于15枚。