骨鈣素水平與超重、2型糖尿病、高血壓和HDL-C的關(guān)聯(lián)分析

黃櫻 袁琳 趙東波

珠海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 珠海 519000

骨鈣素(osteocalcin，OC)是由成骨細(xì)胞合成與分泌的一種特異性非膠原蛋白[1]，在成骨細(xì)胞分化及基質(zhì)的礦化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，血清中骨鈣素水平常被用作骨轉(zhuǎn)換和骨形成的標(biāo)志，在許多研究中，OC常被用作藥物對(duì)骨形成影響的有效標(biāo)志物[2]。研究發(fā)現(xiàn)，在藥物(如特立帕肽)治療骨質(zhì)疏松的過(guò)程中，OC水平的升高與骨密度的增加具有良好的相關(guān)性[3]。同時(shí)，OC也涉及到鈣離子的動(dòng)態(tài)平衡，OC以羧化的和羧化不全的兩種形式存在。羧化不全OC充當(dāng)促胰島素分泌素，增加胰島素的量，促進(jìn)組織對(duì)胰島素的敏感性，是防止脂肪積累的保護(hù)因子，同時(shí)還是肝臟、腎臟、骨骼肌炎癥的保護(hù)因子[4]。

最近有流行病學(xué)研究以及臨床試驗(yàn)研究證明[5]，人體內(nèi)脂肪含量過(guò)高是骨質(zhì)疏松以及脆性骨折的危險(xiǎn)因素。事實(shí)上，脂肪組織分泌的幾種炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)對(duì)人體的骨骼組織、新陳代謝以及心血管均有不利影響。此外，其他脂肪因子如瘦素、抵抗素和脂聯(lián)素參與骨代謝，由此構(gòu)成了骨組織與脂肪組織之間的復(fù)雜關(guān)系。同時(shí)，人體內(nèi)的脂肪組織和骨組織的相互作用通過(guò)若干骨源性分子，調(diào)節(jié)骨重建、脂肪生成、體重控制以及葡萄糖的體內(nèi)平衡[6]。

目前，很少有報(bào)道證明血清OC與血脂水平以及血壓之間的關(guān)系。但有研究證明，平均每周堅(jiān)持長(zhǎng)達(dá)2.5 h以上的有氧運(yùn)動(dòng)，人體的OC水平會(huì)提高9.8%。為了進(jìn)一步探究血清OC與肥胖、血糖水平以及血壓之間的關(guān)系，本文將同時(shí)從以上3個(gè)方面進(jìn)行研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對(duì)象：選取2015年1月至2017年12月于我院內(nèi)分泌科確診的2型糖尿病合并原發(fā)性高血壓患者82例，其中女性29例，男性53例，年齡43～79歲；我院體檢中心的無(wú)高血壓以及糖尿病史的超重者129例，其中女性98例，男性31例，年齡18～70歲；診斷為原發(fā)性高血壓、血糖正常者135例，其中男性79例，女性56例，年齡19～80歲。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病合并原發(fā)性高血壓患者符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該組患者下文簡(jiǎn)稱(chēng)為2型糖尿病組；超重者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)高于24.0 kg/m2，無(wú)高血壓以及糖尿病史，3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有使用任何藥物(包括絕經(jīng)前婦女口服避孕藥以及絕經(jīng)后婦女接受激素替代療法)；原發(fā)性高血壓、血糖正常者符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人(≥18歲)在安靜狀態(tài)下，動(dòng)脈收縮壓≥140 mmHg(18.7 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg(12.0 kPa)。所有高血壓患者(無(wú)論是否伴有2型糖尿病)均服用抗高壓藥物，種類(lèi)不限，但是若服用利尿劑則要求必須是噻嗪類(lèi)。高血壓組中有55例患者服用噻嗪類(lèi)藥物，2型糖尿病組患者中有33例服用噻嗪類(lèi)藥物。二甲雙胍和DPP-4抑制劑是治療糖尿病最常見(jiàn)的藥物，2型糖尿病者中只有7例患者使用長(zhǎng)效胰島素治療。肥胖組患者和高血壓組患者均來(lái)自我院的體檢中心，本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)認(rèn)證批準(zhǔn)。

1.1.32型糖尿病的診斷依據(jù)：根據(jù)2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足以下任意條件可診斷為糖尿病：(1)糖化血紅蛋白(HbA1c)大于或等于6.5%；(2)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)大于或等于7.0 mmol/L(<126 mg/dL)；(3)口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2h血糖(2 h OGTT)大于或等于11.1 mmol/L(≥199.8 mg/dL)；(4)對(duì)于伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖大于或等于11.1 mmol/L(≥199.8 mg/dL)。排除患有內(nèi)分泌疾病(包括男性不育)、慢性炎癥性疾病、繼發(fā)性高血壓、心絞痛，心肌梗死、先天性心臟病、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作的患者，以及服用甲狀腺激素的患者和口服避孕藥的女性患者。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.2.1血生化指標(biāo)：所有受試對(duì)象均隔夜空腹12 h以上，次日晨(8:00～9:00)采靜脈血3 mL，骨鈣素采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，所用儀器為羅氏COBAS6000，使用其配套的骨鈣蛋白試劑盒，嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行參數(shù)設(shè)置；FPG采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高壓液相法，血漿脂質(zhì)[甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)]采用自動(dòng)比色法，所用儀器為日立7180全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.2人體測(cè)量：測(cè)量受試者的身高(m)、體重(kg)、腰圍(cm)(腰部最細(xì)的部位)，并計(jì)算BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，受試者年齡、BMI值、腰圍、骨鈣素等基線(xiàn)計(jì)量資料采用方差分析，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Pearson相關(guān)分析探究影響OC水平的相關(guān)單因素；選擇影響OC水平的顯著相關(guān)因素進(jìn)行多重線(xiàn)性回歸，探究影響OC水平的獨(dú)立相關(guān)因素，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

3組患者在年齡、HDL-C間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在其他資料指標(biāo)以及血漿脂質(zhì)指標(biāo)結(jié)果以及血糖水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖組OC的平均值為(13.3±6.9)ng/mL，高血壓組OC的平均值為(13.1±6.1)ng/mL，2型糖尿病組OC的平均值為(11.2±5.7)ng/mL，3組間OC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of basic data between groups

2.2 影響OC的相關(guān)因素分析

2.2.1影響OC的Pearson相關(guān)分析：以O(shè)C值為因變量，年齡、BMI值、腰圍等為自變量進(jìn)行簡(jiǎn)單線(xiàn)性回歸，表2視為每個(gè)自變量的檢驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明，BMI值、腰圍、收縮壓、HbA1c和HDL-C與OC水平相關(guān)性顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中OC與BMI值、腰圍、HbA1c呈正相關(guān)，而與收縮壓、HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)。

表2 影響OC的Pearson相關(guān)分析Table 2 The results of Pearson correlation analysis

2.2.2影響OC水平的多因素回歸分析：選擇與OC水平顯著相關(guān)的單因素進(jìn)行多重線(xiàn)性回歸分析，即以O(shè)C水平作為因變量，以BMI值、腰圍、收縮壓、HbA1c和HDL-C作為自變量進(jìn)行多重線(xiàn)性回歸(F=9.23，P<0.001，校正R2=0.08)。結(jié)果如表3所示，BMI值、收縮壓、HbA1c和HDL-C均是影響OC水平的獨(dú)立相關(guān)因素。

表3 OC水平的多因素相關(guān)分析Table 3 The results of multiple linear regression analysis

3 討論

越來(lái)越多的研究表明[7-9]，OC通過(guò)刺激胰腺中胰島素的表達(dá)、脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)以及增強(qiáng)胰島素的敏感性來(lái)改善對(duì)血糖的不耐受，從而來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。另一方面，胰島素和脂聯(lián)素能刺激成骨細(xì)胞中的OC表達(dá)，骨骼、胰腺和脂肪之間可能存在正反饋關(guān)系。有研究表明，羧化不全OC是控制葡萄糖代謝的活化形式[8]，但這一結(jié)論目前尚存在爭(zhēng)論。本研究中共納入3組研究對(duì)象，其中超重組和高血壓組的OC平均水平無(wú)顯著差異，且均顯著高于2型糖尿病合并高血壓組OC水平。2型糖尿病合并高血壓組與高血壓組相比OC水平顯著降低，與報(bào)道的結(jié)論一致。高血壓與OC水平間的關(guān)系目前尚無(wú)研究明確證明[10]。

根據(jù)此次收集的所有研究對(duì)象的數(shù)據(jù)資料，以O(shè)C水平為因變量，以BMI、腰圍、收縮壓和舒張壓水平、HbA1c、空腹血糖和血脂(甘油三酯，總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯)為自變量進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，探究OC值與各個(gè)自變量之間的相關(guān)性。結(jié)果表明，OC與BMI、腰圍和HbA1c呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C和收縮壓呈正相關(guān)。選擇影響OC水平的顯著相關(guān)因素納入多重線(xiàn)性回歸模型探究影響OC水平的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)果表明，BMI、HbA1c、HDL-C和收縮壓是影響OC水平的獨(dú)立相關(guān)因素，其中，OC與BMI和HbA1c呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C和收縮壓呈正相關(guān)。這個(gè)結(jié)果表明，體重較重(脂肪含量高)、葡萄糖代謝受損的受試者的OC水平較低，收縮壓水平較高、HDL-C較高的受試者OC水平較高。

羧化OC能與骨基質(zhì)的羥磷灰石中的鈣離子緊密結(jié)合，促進(jìn)骨礦化[4]。破骨細(xì)胞對(duì)骨基質(zhì)的重吸收與羧化OC的脫羧反應(yīng)有關(guān)，因此，無(wú)論是骨形成還是對(duì)骨基質(zhì)的重吸收，血清OC水平可以認(rèn)為是骨重塑的標(biāo)志[11]，反映了機(jī)體的骨密度。此次結(jié)果則表明，超重和2型糖尿病患者患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更高，而較高的收縮壓水平和HDL-C水平對(duì)骨骼健康起到一定的保護(hù)作用。

本研究證明了BMI和OC之間的獨(dú)立關(guān)系，BMI與OC水平呈負(fù)相關(guān)，與最近的流行病學(xué)以及臨床研究顯示脂肪含量過(guò)高是骨質(zhì)疏松和脆性骨折危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果一致[5]。OC水平與HbA1c呈負(fù)相關(guān)的結(jié)果，即較低的OC水平與更高的HbA1c水平相關(guān)，說(shuō)明OC在糖代謝過(guò)程中發(fā)揮的保護(hù)作用。這個(gè)結(jié)果與一項(xiàng)橫斷面研究[12]顯示的低OC水平與糖尿病之間的關(guān)聯(lián)性結(jié)果一致：與血糖水平較低者相比，D-葡萄糖濃度較高(>10 mmol/lt)會(huì)增加成骨細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞活性和OC的表達(dá)。但這一結(jié)論目前仍存在爭(zhēng)議，亞洲的一些研究[13-14]表明，較低的血清OC水平是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。而歐洲的一項(xiàng)研究[15]表明，OC水平與2型糖尿病患者的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

OC和HDL-C之間的正相關(guān)性與一項(xiàng)關(guān)于1290名年齡在40～78歲的男性的流行病學(xué)研究結(jié)果一致[16]。OC與收縮壓之間的正相關(guān)性說(shuō)明高血壓是抑制骨質(zhì)疏松發(fā)展的保護(hù)因素。由于高血壓患者使用降壓藥物，可能導(dǎo)致兩者之間的相關(guān)性受到服用藥物的影響。

總之，本研究顯示超重和2型糖尿病會(huì)減輕OC水平，而較高的收縮壓和HDL-C會(huì)使OC水平上升。而OC促進(jìn)骨沉積，這些數(shù)據(jù)部分解釋了超重和2型糖尿病是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而較高的血壓和HDL-C是其保護(hù)因素。