自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療對(duì)原發(fā)性肝癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響

薛 麟 肖 翔

原發(fā)性肝癌(肝癌)是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)的發(fā)病率較高，居世界首位，每年約有30多萬(wàn)人死于肝癌，占世界肝癌死亡率的55%[1-2]。由于肝癌患者早期臨床癥狀隱匿，侵襲性較強(qiáng)，且大多伴有不同程度的肝炎、肝硬化等，手術(shù)切除率不足20%[3]，且手術(shù)患者的組織損傷較大，術(shù)后恢復(fù)慢，預(yù)后較差，生存率低[4]。對(duì)于中晚期肝癌的患者，常采用非手術(shù)方法進(jìn)行治療，包括肝動(dòng)脈介入治療、系統(tǒng)治療、放療和中醫(yī)藥治療[5]。肝動(dòng)脈介入治療是首選，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量，但同時(shí)該方法不能完全去除腫瘤病灶，殘留率高達(dá)90%，且對(duì)患者的免疫功能會(huì)造成影響[6]。放療特別是三維適形放射治療可顯著提高原發(fā)性肝癌的治療效果[6]。近年來(lái)，隨著細(xì)胞免疫學(xué)和分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，肝癌的生物免疫治療逐步應(yīng)用于臨床，自體細(xì)胞免疫治療成為目前常用的方法[7]。由于單一治療手段的局限性，聯(lián)合治療成為提高肝癌臨床效果的重要手段。因此，本文探討了自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療對(duì)原發(fā)性肝癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年1月我院診治的原發(fā)性肝癌患者98例進(jìn)行回顧性分析，所有患者均符合原發(fā)性肝癌的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。按照治療方法不同分為2組，對(duì)照組給予肝動(dòng)脈介入化療和三維適形放療，觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注治療。對(duì)照組50例，男性33例，女性17例；年齡42～65歲，平均(51.32±5.41)歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)26例，B級(jí)24例；腫瘤數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)38例，多12例。觀(guān)察組48例，男性32例，女性16例；年齡41～65歲，平均(50.84±5.12)歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)25例，B級(jí)23例；腫瘤數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)37例，多11例。2組患者一般資料相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診；②Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)和B級(jí)；③病灶無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；④預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官功能障礙者；②嚴(yán)重凝血功能異常者；③對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；④妊娠哺乳期婦女及精神異常者。

1.3 方法

對(duì)照組給予肝動(dòng)脈介入化療和三維適形放療。肝動(dòng)脈介入化療：經(jīng)股動(dòng)脈右側(cè)穿刺，在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管置于腹腔干造影，明確血管走向及腫瘤供血?jiǎng)用}，將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行化療藥物灌注，順鉑60～100 mg，絲裂霉素10～30 mg，阿霉素40～60 mg。完成后用碘油10～20 ml栓塞，再用明膠海綿栓塞，4～6周重復(fù)介入化療1次。三維適形放療：采用螺旋CT掃描患者中腹部，將獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行三維立體重建，明確腫瘤大體區(qū)域及體積，由醫(yī)生和物理師勾畫(huà)患者腫瘤靶區(qū)及危及器官，依據(jù)腫瘤靶區(qū)及危及器官確定入射方向，根據(jù)劑量曲線(xiàn)和體積直方圖對(duì)權(quán)重和射入方向進(jìn)行調(diào)整，采用西門(mén)子直線(xiàn)加速器進(jìn)行放療，使腫瘤邊緣總劑量達(dá)(46～60)Gy/(23～30)F/(4.5～6)W，全肝平均劑量小于30 Gy。在第2次化療結(jié)束后1周開(kāi)始放療，放療結(jié)束1個(gè)月后酌情進(jìn)行后續(xù)化療。

觀(guān)察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注治療。肝動(dòng)脈介入化療前采集患者的自體外周血，分離并培養(yǎng)CIK細(xì)胞，細(xì)菌和真菌培養(yǎng)陰性，細(xì)胞數(shù)量合格后進(jìn)行生理鹽水洗滌，用100 ml生理鹽水重懸細(xì)胞制備成回輸液(含20%人血蛋白5 ml，IL-2 20萬(wàn)U)。經(jīng)股動(dòng)脈左側(cè)穿刺，在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管置于肝固有動(dòng)脈，造影證實(shí)后將CIK細(xì)胞行肝固有動(dòng)脈灌注，時(shí)間30 min，完成后留置導(dǎo)管，肝素水封管，1次/天，連續(xù)灌注3 d，3 d灌注完成后拔除導(dǎo)管，穿刺點(diǎn)按壓后進(jìn)行加壓包扎。每月培養(yǎng)1次，連續(xù)灌注3個(gè)月，治療結(jié)束后2～3周檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

①比較2組患者的臨床有效性。按照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解：基線(xiàn)病灶消失且維持4周；部分緩解：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%并維持4周；穩(wěn)定：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小，但未達(dá)到緩解水平，或增加但未達(dá)到進(jìn)展水平；進(jìn)展：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或有新病灶出現(xiàn)。有效率=完全緩解率+部分緩解率。②比較2組患者免疫功能相關(guān)指標(biāo)的變化情況，分別于治療前和治療結(jié)束后2～3周抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用EPICSXI流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)的變化情況。③比較2組患者的生活質(zhì)量，分別于治療前后采用KPS評(píng)分法對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，改善：KPS評(píng)分提高>10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分提高或下降≤10分；惡化：KPS評(píng)分下降>10分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果比較

觀(guān)察組的有效率為91.67%(44/48)，顯著高于對(duì)照組74.00%(37/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.331，P=0.021)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療效果比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞群變化情況

2組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后2組CD3+、CD4+、和CD4+/CD8+顯著升高，CD8+顯著降低，且觀(guān)察組變化更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞群變化情況

注：a為與本組治療前相比，P<0.05，b為與治療后對(duì)照組相比，P<0.05。

2.3 2組患者生活質(zhì)量比較

觀(guān)察組患者生活質(zhì)量改善率顯著高于對(duì)照組(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者生活質(zhì)量比較(例，%)

3 討論

目前肝癌的發(fā)病率逐年增加，且死亡率較高，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量[9]。隨著醫(yī)學(xué)影像及診斷技術(shù)的不斷發(fā)展及高危人群肝癌早期篩查的普及，肝癌的檢出率逐年上升[10]。手術(shù)和肝移植是根治肝癌的重要手段，也是目前臨床治療的首選[11]。但手術(shù)預(yù)后差，生存率低，肝移植遠(yuǎn)期效果不理想，且由于合并肝炎、肝硬化等原因，肝癌患者的手術(shù)率較低，大部分患者需采用非手術(shù)方式進(jìn)行治療[12]。肝動(dòng)脈介入治療聯(lián)合放療成為目前非手術(shù)治療肝癌的首選，兩者聯(lián)合可增強(qiáng)治療效果，提高腫瘤的壞死率，但仍然存在一定的問(wèn)題，如放化療后患者的免疫功能低下、不利于患者的康復(fù)等[13]。

自體免疫細(xì)胞治療以多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)體外血單個(gè)核細(xì)胞，分離細(xì)胞誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)，應(yīng)用于肝癌患者的治療[14]。CIK是T細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的特質(zhì)性細(xì)胞群，具有抗腫瘤特性，可以非特異性免疫的方式根除患者體內(nèi)的小微腫瘤或殘留病灶，重建患者的免疫功能[15]。對(duì)于自體免疫細(xì)胞的輸注方式對(duì)治療效果的影響，有研究顯示[16]，肝動(dòng)脈灌注自體DC-CIK細(xì)胞對(duì)原發(fā)性肝癌的治療效果優(yōu)于靜脈回輸自體DC-CIK細(xì)胞。因此，本研究采用肝動(dòng)脈灌注的方式進(jìn)行自體免疫細(xì)胞灌注治療。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的臨床有效率顯著高于對(duì)照組，且CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療可顯著提高原發(fā)性肝癌患者的臨床治療效果，改善患者的免疫功能。這是由于CIK細(xì)胞兼具T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和自然殺傷細(xì)胞的殺瘤活性，且在體內(nèi)外增值能力較強(qiáng)，是一種具有高效殺瘤抑瘤活性的效應(yīng)細(xì)胞[17]。自體免疫細(xì)胞進(jìn)入人體后，效應(yīng)細(xì)胞能否直接到達(dá)腫瘤部位發(fā)揮作用是該治療方法的關(guān)鍵。本文采用肝動(dòng)脈灌注治療避免了肝首過(guò)效應(yīng)，可直接到達(dá)腫瘤部位并在肝臟聚集，提高局部濃度，從而提高腫瘤的殺滅作用，而分3次輸注更有利于CIK細(xì)胞流向腫瘤區(qū)域，促進(jìn)其增殖活化，形成免疫連續(xù)刺激，從而增強(qiáng)療效[18]。

生活質(zhì)量是評(píng)價(jià)癌癥患者治療效果的重要指標(biāo)之一，本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的生活質(zhì)量改善率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療可顯著改善患者的生活質(zhì)量，可能與其可有效抑制并殺滅腫瘤，提高患者的免疫功能有關(guān)。

綜上所述，自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療可顯著提高原發(fā)性肝癌的臨床治療效果，提高患者的免疫功能和生活質(zhì)量，值得臨床借鑒。