楊培培， 黃卓燕， 李藝， 張勉， 馮緯紜， 高陽， 廖巍

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023）

喉源性咳嗽簡稱喉咳，是由咽喉疾病引起的以陣發(fā)性咽癢、咳嗽、干咳無痰或少痰，甚者咳而作嘔為主要特征的疾病，屬中醫(yī)“咳嗽”、“慢喉痹”、“咽癢”等范疇[1]。喉源性咳嗽病因尚未完全確定，但普遍認(rèn)可的主要發(fā)病原因?yàn)楦腥竞瓦^敏。喉源性咳嗽臨床主要表現(xiàn)為咽喉瘙癢或有異物感，且多干咳無痰，咳嗽呈陣發(fā)性，多為白天發(fā)作，夜間咳嗽較少。咽喉檢查可發(fā)現(xiàn)咽部黏膜存在萎縮、充血腫脹等情況，部分伴有淋巴濾泡的增生。喉源性咳嗽病勢纏綿，反復(fù)難愈。目前西藥多采用抗過敏藥、止咳藥、抗生素、糖皮質(zhì)激素等治療，但療效欠佳[2]；中醫(yī)藥辨證論治此病有較好的療效。桑菊飲載于清·吳鞠通的《溫病條辨·卷一上焦篇》，由桑葉、菊花、苦桔梗、薄荷、杏仁、連翹、葦根、生甘草共8味藥物組成，具有疏散風(fēng)熱、宣肺止咳的功效，用于治療溫病初起所致的咳嗽，并見脈浮數(shù)、口微渴，身熱不甚等表熱證?，F(xiàn)代研究表明：桑菊飲具有增強(qiáng)免疫、抗菌、抗炎、抑制腸蠕動(dòng)亢進(jìn)等多種作用，臨床用以治療上呼吸道細(xì)菌及病毒感染引起的咳嗽，取得了較好的治療效果[3]。已有多項(xiàng)研究報(bào)道桑菊飲治療喉源性咳嗽療效較好，且無不良反應(yīng)發(fā)生。本研究收集桑菊飲治療喉源性咳嗽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)桑菊飲治療喉源性咳嗽的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其臨床運(yùn)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的期刊論文、會(huì)議論文、學(xué)位論文等，檢索時(shí)間從各庫建庫時(shí)間截止至2018年12月31日。中文檢索詞主要采用“桑菊飲”與“喉源性咳嗽”、“喉咳”、“慢性過敏性咽炎”等；英文檢索詞主要采用 “Sangju Decoction”and“l(fā)aryngeal cough”or“l(fā)arynx derived cough”or“chronic allergic cough”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）為采用雙盲或單盲的平行隨機(jī)對(duì)照方法的臨床試驗(yàn)；（2）文獻(xiàn)中的研究對(duì)象需確診為喉源性咳嗽患者；（3）干預(yù)方法：對(duì)照組患者采用常規(guī)西藥或加中成藥治療，試驗(yàn)組以桑菊飲為主方治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：效應(yīng)指標(biāo)為治療有效率且結(jié)果數(shù)據(jù)完整。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）非隨機(jī)對(duì)照研究；（2）文獻(xiàn)中的研究對(duì)象非喉源性咳嗽患者；（3）結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（4）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照1994年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中內(nèi)科咳嗽病的療效標(biāo)準(zhǔn)，治愈：咽癢咳嗽及伴隨的體征完全消失；好轉(zhuǎn)：咳嗽減輕，咽癢及伴隨癥狀均好轉(zhuǎn)；無效：咽癢咳嗽等癥狀無改善。有效率（p/%）=（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 兩名研究者對(duì)收集的文獻(xiàn)題目、摘要、內(nèi)容進(jìn)行獨(dú)立閱讀，逐步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，根據(jù)Cochrane Handbook 4.2.2手冊中隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等共6個(gè)方面。采用Jadad量表記分法對(duì)文獻(xiàn)的研究方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，總分為5分，0～2分表明研究質(zhì)量較低，3～5分表明研究質(zhì)量較高。如遇到意見有分歧時(shí)可通過討論或請(qǐng)專家協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用Q檢驗(yàn)判斷各研究的異質(zhì)性，以P=0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)；并使用I2檢驗(yàn)定量檢驗(yàn)研究間的異質(zhì)性。當(dāng)P≥0.1時(shí)，表明各研究結(jié)果之間同質(zhì)性較好，故可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P＜0.1時(shí)，說明各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，此時(shí)首先分析異質(zhì)性的來源，若異質(zhì)性來源明顯，則進(jìn)行敏感性分析或亞組分析；若異質(zhì)性來源不明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，并計(jì)算各效應(yīng)指標(biāo)的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)134篇，經(jīng)兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行剔除、篩選，交叉核對(duì)并且達(dá)成一致后，最終納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-14]，涉及1 202例患者。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的一般情況及Jadad評(píng)分 納入的10篇文獻(xiàn)中，隨機(jī)分配方法采用隨機(jī)數(shù)字表分配的文獻(xiàn)有4篇，采用中央隨機(jī)的有3篇，提到隨機(jī)但未報(bào)道具體隨機(jī)方法的有3篇；所有研究均未交待盲法和隱藏；提及脫失或隨訪的有2篇；研究結(jié)局指標(biāo)采用總有效率表示。見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估量表將納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，總體評(píng)估結(jié)果如圖2所示。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Figure 1 Flow chart for the literature retrieval

在納入的10篇文獻(xiàn)中，有關(guān)隨機(jī)方法的產(chǎn)生方面，共4項(xiàng)研究[9，11，13，14]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，3項(xiàng)研究[6，8，10]采用了中央隨機(jī)法，這些研究的隨機(jī)序列產(chǎn)生被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；其余各研究均提到了隨機(jī)分組，但未標(biāo)明具體的隨機(jī)方法，故被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。分配隱藏方面，所有研究均未提及分配采用了隱藏方法，故均被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)方案實(shí)施者和研究對(duì)象隱藏方面，所有研究均未提及對(duì)研究者及研究對(duì)象采取盲法，故均評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)結(jié)果測量者實(shí)施隱藏方面，所有研究均未提及在療效判定時(shí)對(duì)研究者實(shí)施盲法，故均評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。所有報(bào)告均有完善的結(jié)局指標(biāo)及報(bào)道了治療有效率，故均被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 臨床療效Meta分析結(jié)果10項(xiàng)研究共有1 202例患者，其中試驗(yàn)組673例，對(duì)照組529例。Meta檢驗(yàn)結(jié)果顯示：10項(xiàng)研究之間同質(zhì)性良好（χ2=8.32；P=0.5＞0.1，I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后，OR=4.14，95%CI[3.01，5.69]，Z=8.76（P＜0.01），表明桑菊飲對(duì)于喉源性咳嗽的療效顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，結(jié)果見圖3。

表1 納入研究的一般情況以及Jadad評(píng)分Table 1 The generaldata and Jadad scores of the included studies

圖2 納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Overallevaluation of the risk ofbias for the included studies

從圖4漏斗圖的分布來看，大部分研究處于漏斗圖的上部，且左右數(shù)量不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 桑菊飲治療喉源性咳嗽臨床療效的Meta分析Figure 3 Meta-analysis for the clinicalefficacy of Sangju Decoction in treating laryngealcough

圖4 桑菊飲治療喉源性咳嗽臨床療效的發(fā)表偏倚分析Figure 4 Analysis for the risk of publication bias in the trials of Sangju Decoction for the treatmentof laryngealcough

2.5 不良反應(yīng) 共有2項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究報(bào)道對(duì)照組用藥后有2例患者出現(xiàn)腹痛、嘔吐等胃腸道癥狀，桑菊飲組患者無不良反應(yīng)發(fā)生。另1項(xiàng)研究報(bào)道對(duì)照組用藥后有5例患者出現(xiàn)不同程度的胃腸道不適，3例患者出現(xiàn)心慌、皮疹等癥狀，桑菊飲組則無不良反應(yīng)發(fā)生。

2.6 復(fù)發(fā)率 有1項(xiàng)研究報(bào)道了患者1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率，其中對(duì)照組有25例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為（3.3±0.3）個(gè)月，桑菊飲組有11例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為（6.8±0.5）個(gè)月，桑菊飲組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，復(fù)發(fā)時(shí)間顯著慢于對(duì)照組。

3 討論

喉源性咳嗽在臨床上較為多發(fā)，以咽癢、陣發(fā)性咳嗽為主要特點(diǎn)，一般為咽部炎癥刺激而引發(fā)的反射性咳嗽。1985年，著名的中醫(yī)耳鼻咽喉科專家干祖望教授首次提出“喉源性咳嗽”這一病名，并在其編寫的《喉科學(xué)》中對(duì)其進(jìn)行了定義，將其歸屬為呼吸系統(tǒng)咳嗽一類的疾病[15]。在中醫(yī)學(xué)中，喉源性咳嗽屬“咳嗽”范疇?！昂碚叻沃?，所以司呼吸也”。咽喉與肺相通，為肺系所屬，風(fēng)熱之邪侵犯咽喉，引動(dòng)肝火犯肺，致使肺經(jīng)郁熱，宣降功能受限，肺氣上逆而咳嗽?！夺t(yī)學(xué)三字經(jīng)》有“肺為臟腑之華蓋，呼之則虛，吸之則滿，只受得本臟之正氣，受不得外來之客氣，客氣干之則嗆咳矣”的描述，提出外邪襲肺是引起咳嗽的重要病因之一。喉源性咳嗽多因風(fēng)邪襲肺，引動(dòng)肺中之痰，痰氣交結(jié)于肺，肺氣的宣發(fā)及肅降受阻，風(fēng)邪攣急導(dǎo)致氣閉咽癢，咳嗽陣作[16，17]。故治療喉源性咳嗽應(yīng)以祛風(fēng)利咽，理氣化痰為主。《溫病條辨》上焦篇對(duì)桑菊飲所主之癥的描述為：“太陰風(fēng)溫，但咳，身不甚熱，微渴者，辛涼輕劑桑菊飲主之”。桑菊飲以“辛涼微苦”立法，有以下兩個(gè)配伍特點(diǎn)：一是采用辛苦宣降之品，理氣肅肺以止咳；二是采用輕清宣散之品，疏散風(fēng)熱以清利頭目。方中桑葉性涼味甘苦，疏風(fēng)散熱，且善走肺經(jīng)，能清肺止咳；白菊花性寒味辛甘，疏散風(fēng)熱，清利頭目，肅降肺氣，二藥配伍以疏散肺中風(fēng)熱見長，共為君藥。杏仁性屬苦泄，善降氣，肅降肺氣；薄荷辛涼，疏散風(fēng)熱，且有良好的利咽功效。薄荷與杏仁合用，一宣一降，是宣降肺氣的常用組合；桔梗辛散，開宣肺氣，三者共為臣藥。連翹透邪解毒，蘆根清熱生津，兩者共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥配伍調(diào)和，以疏散上焦風(fēng)熱，使肺氣得以宣降，可解表證、止咳嗽[18-20]。該方具有疏散風(fēng)熱而不傷津液，清熱利咽而不敗脾胃的特點(diǎn)，臨床藥證相符，治療效果較顯著。

本研究通過Meta分析對(duì)桑菊飲治療喉源性咳嗽的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。分析結(jié)果表明：與西醫(yī)常規(guī)治療相比，桑菊飲治療喉源性咳嗽療效顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），1年內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著降低，且無不良反應(yīng)的發(fā)生。但限于本研究所納入的文獻(xiàn)樣本量小，且文獻(xiàn)研究質(zhì)量較低，納入的10篇文獻(xiàn)中，有3篇研究未對(duì)具體隨機(jī)方法進(jìn)行描述，所有研究均未闡明是否實(shí)施分配隱藏及盲法，漏斗圖分析提示可能存在發(fā)表偏倚，故有關(guān)桑菊飲治療喉源性咳嗽的療效及安全性仍需要高質(zhì)量、大樣本的試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。在今后的有關(guān)桑菊飲治療喉源性咳嗽的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)考慮中藥湯劑的特殊性。因試驗(yàn)組實(shí)施盲法較為困難，故在隨機(jī)方法的設(shè)計(jì)、分配隱藏的實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性等方面應(yīng)嚴(yán)格控制，以提高研究的質(zhì)量。此外，喉源性咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)統(tǒng)一，桑菊飲對(duì)喉源性咳嗽的療效評(píng)價(jià)應(yīng)細(xì)化，對(duì)于后期的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況也應(yīng)跟蹤報(bào)道，以期獲得更加全面的數(shù)據(jù)，為其臨床應(yīng)用提供更高質(zhì)量的證據(jù)。