楊金娟 陳俊飛 支子 嚴(yán)翊

1 北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院（北京100084）

2 河北科技師范學(xué)院體育與健康學(xué)院（秦皇島066004）

肌腱是一種獨(dú)特的結(jié)締組織，是連接肌肉和骨骼的肌肉骨骼系統(tǒng)的組成部分。運(yùn)動(dòng)性肌腱損傷包括慢性損傷和急性損傷。慢性肌腱損傷是常見(jiàn)的過(guò)度使用性損傷，是一種以疼痛和活動(dòng)受限為特征的疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，有的認(rèn)為是退行性疾病[1]，有的認(rèn)為是愈合失敗導(dǎo)致的[2]。炎癥在肌腱疾病發(fā)病機(jī)制中的作用仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。早在1976年，研究人員對(duì)患有腱鞘炎的患者的病變樣本進(jìn)行檢測(cè)，未顯示病變周?chē)忻黠@的炎性細(xì)胞[3]，因此肌腱疾病被認(rèn)為是沒(méi)有炎癥的退化過(guò)程。最近的研究從非撕裂性肌腱疾病的活檢標(biāo)本中檢測(cè)到炎性細(xì)胞的存在，這些研究支持了炎癥在慢性肌腱損傷發(fā)病機(jī)制中的作用，但確切機(jī)制仍有待闡明[4-6]。肌腱對(duì)異常機(jī)械負(fù)荷的反應(yīng)在肌腱損傷中具有重要作用，慢性和急性肌腱損傷往往與力學(xué)負(fù)荷強(qiáng)度和負(fù)荷量有關(guān)。

力是使物體變形、運(yùn)動(dòng)和∕或改變運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的一種機(jī)械作用。生物力學(xué)是研究生命體變形和運(yùn)動(dòng)的學(xué)科，通過(guò)生物學(xué)與力學(xué)原理方法的有機(jī)結(jié)合，認(rèn)識(shí)生命過(guò)程的規(guī)律，解決生命與健康領(lǐng)域的科學(xué)問(wèn)題。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，生物力學(xué)研究逐漸深入到細(xì)胞分子層面，生物力學(xué)自身也在不斷發(fā)展。力學(xué)生物學(xué)逐漸成為生物力學(xué)一個(gè)新興學(xué)科的前沿領(lǐng)域。力學(xué)生物學(xué)跨越生物系統(tǒng)的多個(gè)尺度：分子、細(xì)胞、組織、器官和整個(gè)有機(jī)體，主要探討力學(xué)刺激對(duì)生物體健康、疾病或損傷的影響，研究生物體的力學(xué)信號(hào)感受和響應(yīng)機(jī)制，闡明機(jī)體的力學(xué)過(guò)程與機(jī)體發(fā)育、生長(zhǎng)、重建、適應(yīng)性變化和修復(fù)等的相互關(guān)系，從而促進(jìn)病理機(jī)制的研究和發(fā)展有效的治療策略[7]。

力學(xué)生物因素在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能調(diào)控中具有非常重要的作用，一些常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，如骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、肌腱疾病、肌肉萎縮癥和椎間盤(pán)退變等，在一定程度上與這些組織內(nèi)細(xì)胞對(duì)異常機(jī)械負(fù)荷的反應(yīng)有關(guān)[8]。肌腱將載荷從肌肉傳遞到骨骼，通過(guò)細(xì)胞通路和高度特化的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）之間復(fù)雜的相互作用，自適應(yīng)地改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)不同大小、方向、頻率和持續(xù)時(shí)間的機(jī)械負(fù)荷作出反應(yīng)。這種機(jī)械適應(yīng)是通過(guò)肌腱內(nèi)細(xì)胞對(duì)機(jī)械信號(hào)的響應(yīng)以及ECM 的沉積和降解來(lái)獲得的[9]。此外，機(jī)械負(fù)荷通過(guò)調(diào)控ECM 的沉積和降解進(jìn)而調(diào)控干細(xì)胞增殖和分化，甚至引起基因組本身的表觀遺傳修飾[10]。因此，了解肌腱和肌腱內(nèi)細(xì)胞，尤其是肌腱干細(xì)胞（tendon stem∕progenitor cells，TPSCs）的力學(xué)生物學(xué)知識(shí)對(duì)于進(jìn)一步理解運(yùn)動(dòng)性肌腱損傷的發(fā)病機(jī)制、肌腱再生修復(fù)過(guò)程中的病理生理學(xué)機(jī)制和控制機(jī)械負(fù)荷的生理益處至關(guān)重要。本文分別以中文檢索詞“肌腱損傷、運(yùn)動(dòng)、力學(xué)生物學(xué)、生物力學(xué)、病理機(jī)制”和英文檢索詞“tendoninjury，biomechanics，tendon stem∕progenitor cells，pathogenesis”等為關(guān)鍵詞，檢索CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯的方法，收集發(fā)表的有關(guān)肌腱力學(xué)生物學(xué)及病理機(jī)制等的文獻(xiàn)。

1 肌腱的力學(xué)生物學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

與所有生物系統(tǒng)一樣，肌腱和韌帶的功能和對(duì)機(jī)械負(fù)荷的反應(yīng)高度依賴(lài)于其結(jié)構(gòu)。肌腱高度組織化的結(jié)構(gòu)成分對(duì)于其對(duì)機(jī)械負(fù)荷的響應(yīng)至關(guān)重要。肌腱主要由ECM、細(xì)胞和水構(gòu)成。ECM 由平行的膠原纖維組成，膠原纖維可進(jìn)一步分為原纖維、亞纖維、微纖維和原膠原蛋白[11]。膠原纖維是肌腱的主要結(jié)構(gòu)成分，結(jié)構(gòu)層次復(fù)雜，從納米尺度到宏觀尺度的拉伸性能各不相同。膠原蛋白的腱層結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能被認(rèn)為是肌腱組織承受機(jī)械負(fù)荷的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[12]。腱內(nèi)細(xì)胞線性排列在膠原纖維之間，形成一個(gè)三維的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，分布于整個(gè)肌腱中。腱細(xì)胞（tenocytes）是肌腱的主要細(xì)胞成分；肌腱纖維原細(xì)胞（tenoblasts）由胚胎時(shí)期的間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái)；雖然肌腱干細(xì)胞的確切位置尚不清楚，但它們的存在已得到證實(shí)。腱細(xì)胞、肌腱纖維原細(xì)胞和肌腱干細(xì)胞通過(guò)調(diào)控肌腱結(jié)構(gòu)來(lái)維持肌腱的力學(xué)性能和防止肌腱損傷的發(fā)生。此外，膠原纖維之間還存在各種非膠原蛋白成分，如飾膠蛋白聚糖（decorin）、雙糖鏈蛋白聚糖（biglycan）、纖調(diào)蛋白（fibromodulin）、腱糖蛋白（tenascin-C）、彈性蛋白（elastin）和腱調(diào)蛋白（tenomodulin，TNMD）等糖蛋白，它們分別在肌腱膠原纖維的組裝、肌腱完整性的維持等方面發(fā)揮一定作用[13]，但對(duì)于其在機(jī)械負(fù)荷轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用仍不清楚。機(jī)械刺激是肌腱力學(xué)生物學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)，更好地了解其對(duì)肌腱的影響是深入了解肌腱病理生理的基礎(chǔ)。

圖1 肌腱的腱層結(jié)構(gòu)[12]

2 力學(xué)負(fù)荷在肌腱組織發(fā)育、生長(zhǎng)和肌腱穩(wěn)態(tài)中的作用

肌腱是一種機(jī)械感覺(jué)組織，其力學(xué)生物學(xué)環(huán)境對(duì)肌腱的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)的維持、損傷后修復(fù)以及老化等具有重要意義。Gaut 等的研究表明，肢體肌腱的發(fā)育涉及干細(xì)胞特化，肌腱干細(xì)胞分化、成熟和維持，機(jī)械信號(hào)缺失會(huì)阻礙肌腱發(fā)育[14，15]。通過(guò)動(dòng)物模型和人體研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械負(fù)荷對(duì)成人肌腱穩(wěn)態(tài)的維持也至關(guān)重要，肌腱在其特定的生理負(fù)荷范圍內(nèi)運(yùn)行，機(jī)械負(fù)荷減小或應(yīng)力剝奪導(dǎo)致肌腱尺寸減小，生物力學(xué)性能受損，ECM降解并伴隨肌腱標(biāo)記蛋白表達(dá)減少[16，17]。與之相反，生理范圍內(nèi)機(jī)械負(fù)荷增加會(huì)促進(jìn)肌腱組織內(nèi)生長(zhǎng)因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)膠原蛋白和ECM 合成[18，19]。同時(shí)有研究表明，生理范圍內(nèi)的機(jī)械刺激通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGFβ）和Smad2∕3 蛋白介導(dǎo)的TGF-β∕Smad2∕3 通路調(diào)節(jié)腱調(diào)蛋白（tenomodulin，Tnmd）的轉(zhuǎn)錄激活因子Scleraxis（Scx）的表達(dá)，促進(jìn)膠原合成，改變ECM 的組成并顯著增加肌腱彈性和橫截面積[1]，使肌腱的機(jī)械性能增加，且力學(xué)負(fù)荷必須達(dá)到一定的閾值才能使肌腱發(fā)生重塑。然而，當(dāng)機(jī)械刺激因大小、頻率、持續(xù)時(shí)間和∕或方向的不同偏離正常的機(jī)械負(fù)荷時(shí)，肌腱腱膜周?chē)鷧^(qū)域蛋白水解酶濃度發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致肌腱內(nèi)分解反應(yīng)大于合成反應(yīng)，引發(fā)肌腱的退行性變，進(jìn)而導(dǎo)致肌腱損傷的發(fā)生[20]。研究發(fā)現(xiàn)，單次或重復(fù)機(jī)械負(fù)荷對(duì)肌腱的過(guò)度刺激使肌腱病理標(biāo)志物如炎癥細(xì)胞因子，退行性酶如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等表達(dá)增加，膠原纖維損傷[21，22]，這一結(jié)果與腱病的臨床病例中所報(bào)道的病理變化如膠原蛋白被破壞，細(xì)胞減少，MMPs水平升高，細(xì)胞凋亡增多等結(jié)果相似[23]。肌腱損傷后的修復(fù)過(guò)程也需要機(jī)械負(fù)荷刺激，適度的機(jī)械負(fù)荷能夠促進(jìn)肌腱的重塑和修復(fù)。研究人員通過(guò)對(duì)大鼠跟腱損傷的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械刺激促進(jìn)修復(fù)與MMPs 激活和抑制以及MMPs 調(diào)控膠原基質(zhì)重建有一定關(guān)系，但具體機(jī)制尚未闡明[24]。眾所周知，老化是肌腱發(fā)生退行性變和影響受損肌腱愈合的主要危險(xiǎn)因素，老化導(dǎo)致肌腱細(xì)胞衰老，膠原蛋白含量減少，肌腱組織的力學(xué)性能下降[25]。通過(guò)人體研究發(fā)現(xiàn)，阻力訓(xùn)練可以增加肌腱的彈性，這可能有助于減輕肌腱損傷的風(fēng)險(xiǎn)[26]，機(jī)械刺激可以導(dǎo)致肌腱細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)和ECM 成分改變，這是由運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的局部效應(yīng)還是系統(tǒng)效應(yīng)目前尚不清楚。

機(jī)體不同部位的正常肌腱組織處于特定的機(jī)械環(huán)境中，不同肌腱承受負(fù)荷的大小取決于它們所附著的肌肉、骨骼和解剖結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，這也決定了肌腱組織的異質(zhì)性。不同力學(xué)環(huán)境下，無(wú)論機(jī)械刺激是小于正常負(fù)荷（應(yīng)力消除或剝奪）還是大于正常負(fù)荷（大小、頻率、持續(xù)時(shí)間或方向），不同肌腱的機(jī)械刺激響應(yīng)是不同的；此外，肌腱的力學(xué)生物學(xué)特征是動(dòng)態(tài)變化的，受年齡、性別、負(fù)荷史和解剖位置等的影響。肌腱通過(guò)自適應(yīng)地改變自身結(jié)構(gòu)和功能來(lái)響應(yīng)機(jī)械刺激，這種機(jī)械適應(yīng)性是由肌腱內(nèi)細(xì)胞數(shù)目的改變以及ECM 重建實(shí)現(xiàn)的，具體表現(xiàn)為ECM沉積和纖維排列緊密[27]，但肌腱內(nèi)細(xì)胞對(duì)機(jī)械信號(hào)的響應(yīng)和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚不清楚。了解細(xì)胞對(duì)機(jī)械刺激的響應(yīng)對(duì)進(jìn)一步理解肌腱損傷發(fā)生的病因及控制運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的生理益處至關(guān)重要。

3 肌腱內(nèi)細(xì)胞對(duì)機(jī)械負(fù)荷的生物學(xué)響應(yīng)

肌腱內(nèi)的細(xì)胞包括成熟的肌腱細(xì)胞和少數(shù)肌腱干細(xì)胞，這兩種細(xì)胞類(lèi)型都能保證細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和修復(fù)，以保證其特定的力學(xué)性能。機(jī)械負(fù)荷是維持肌腱組織完整性和穩(wěn)態(tài)最重要的因素之一，也是決定腱細(xì)胞和肌腱干細(xì)胞功能和命運(yùn)的關(guān)鍵因素[17]。細(xì)胞水平的機(jī)械應(yīng)力是驅(qū)動(dòng)肌腱組織機(jī)械調(diào)節(jié)的中心原則，肌腱內(nèi)相互作用的細(xì)胞和細(xì)胞間信號(hào)通路受機(jī)械刺激的調(diào)節(jié)[28，29]，并在適應(yīng)肌腱穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[1]。過(guò)去20年來(lái)，隨著許多體外細(xì)胞培養(yǎng)和裝載系統(tǒng)的發(fā)展，肌腱內(nèi)細(xì)胞對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)及其分子機(jī)制成為研究重點(diǎn)。研究認(rèn)為，細(xì)胞是通過(guò)細(xì)胞骨架、初級(jí)纖毛、核變形、拉伸激活離子通道或其他機(jī)械敏感通道等傳遞組織內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力和調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)與行為的[28，30，31]。

3.1 肌腱纖維原細(xì)胞和腱細(xì)胞的力學(xué)生物學(xué)響應(yīng)

肌腱纖維原細(xì)胞作為肌腱內(nèi)的主導(dǎo)細(xì)胞類(lèi)型，通過(guò)改變ECM 的基因和蛋白表達(dá)，對(duì)肌腱的改變起著重要作用[32]。研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)體外模擬肌腱細(xì)胞在體內(nèi)排列的重復(fù)單軸牽拉系統(tǒng)，利用該系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械拉伸可以調(diào)節(jié)肌腱原纖維細(xì)胞的增殖，使Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)增多[33]，同時(shí)細(xì)胞中MMP1、MMP3、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)及PGE2 和白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）的生成增多[34]；除了機(jī)械載荷對(duì)肌腱原纖維細(xì)胞的直接影響外，機(jī)械載荷與細(xì)胞因子之間也存在相互作用，這種相互作用的結(jié)果與拉伸的大小有關(guān)，如，生理?xiàng)l件下的機(jī)械負(fù)荷（4%循環(huán)單軸牽拉）通過(guò)增強(qiáng)合成活性（如Ⅰ型膠原的生成）和減少分解代謝活性（如抑制COX-2 和MMP1 的mRNA 表達(dá)及PGE2 的生成）來(lái)平衡腱細(xì)胞的代謝，相比之下，大的機(jī)械負(fù)荷（8%循環(huán)單軸牽拉）通過(guò)增加COX-2和PGE2的水平，使代謝平衡向分解代謝方向轉(zhuǎn)變[35]。直接的機(jī)械刺激作用于腱細(xì)胞可通過(guò)TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)腱細(xì)胞分化及形態(tài)發(fā)生產(chǎn)生影響[36]。已知PGE2 和LTB4 主要存在于炎癥或損傷組織中，因此研究認(rèn)為肌腱或肌腱成纖維細(xì)胞對(duì)機(jī)械負(fù)荷的生物學(xué)反應(yīng)可能導(dǎo)致肌腱的病理生理變化。但此類(lèi)研究尚存在一定的局限性，包括細(xì)胞培養(yǎng)模型中缺乏圍繞肌腱成纖維細(xì)胞的ECM，在體情況下肌腱成纖維細(xì)胞對(duì)機(jī)械牽拉負(fù)荷如何反應(yīng)尚不清楚。

3.2 肌腱干細(xì)胞對(duì)力學(xué)負(fù)荷的響應(yīng)

干細(xì)胞被定義為在適當(dāng)刺激下能夠自我更新和分化成不同的特化細(xì)胞系的非特化前體細(xì)胞。在機(jī)體發(fā)育和整個(gè)生命過(guò)程中，干細(xì)胞可能會(huì)受到各種信號(hào)的影響，然而，其調(diào)控機(jī)制大多仍不清楚。之前的研究主要集中在調(diào)控干細(xì)胞分化的生物化學(xué)因素（可溶性生長(zhǎng)因子）上，但干細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境（物理和∕或機(jī)械因素）對(duì)干細(xì)胞的作用長(zhǎng)期被忽視。近些年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械信號(hào)（拉伸、壓縮和剪切應(yīng)力）既可以單獨(dú)調(diào)控干細(xì)胞的增殖和分化[37，38]，也可以與其它生物化學(xué)因素協(xié)同作用調(diào)控干細(xì)胞的命運(yùn)[39，40]。肌腱干細(xì)胞作為一種成熟的干細(xì)胞，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)受到了廣泛關(guān)注，因其具有自我更新和多譜系分化潛能，成為肌腱修復(fù)或再生的一種潛在的細(xì)胞治療策略。與肌腱成纖維細(xì)胞一樣，肌腱干細(xì)胞在體內(nèi)也受到機(jī)械負(fù)荷的作用。研究人員借助體內(nèi)和體外模型研究了肌腱干細(xì)胞對(duì)各種機(jī)械負(fù)荷的生物學(xué)反應(yīng)。如通過(guò)跑步作用于小鼠肌腱的研究結(jié)果顯示，機(jī)械負(fù)荷增加了肌腱干細(xì)胞的數(shù)量，增加的程度因肌腱類(lèi)型的不同而有差異，且跑步組肌腱干細(xì)胞中膠原蛋白的生成明顯高于對(duì)照組。因此，該研究認(rèn)為，機(jī)械負(fù)荷促進(jìn)肌腱干細(xì)胞增殖和膠原合成進(jìn)而影響肌腱的合成代謝[41]。為進(jìn)一步研究機(jī)械負(fù)荷強(qiáng)度對(duì)肌腱干細(xì)胞分化的影響，研究人員通過(guò)低負(fù)荷強(qiáng)度（4%）和高負(fù)荷強(qiáng)度（8%）體外牽拉肌腱干細(xì)胞，結(jié)果顯示，肌腱干細(xì)胞的分化是機(jī)械負(fù)荷大小依賴(lài)的：當(dāng)機(jī)械牽拉負(fù)荷較?。?%）時(shí)，肌腱干細(xì)胞分化為腱細(xì)胞，而在機(jī)械負(fù)荷較大時(shí)，肌腱干細(xì)胞還可以分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞等非腱系細(xì)胞[42]。以小鼠跑步機(jī)跑步為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)劇烈的機(jī)械負(fù)荷作用下，肌腱產(chǎn)生高水平的PGE2，導(dǎo)致肌腱干細(xì)胞增殖能力減弱，誘導(dǎo)肌腱干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞和骨細(xì)胞[43]。肌腱干細(xì)胞的力學(xué)生物學(xué)研究支持了機(jī)械負(fù)荷調(diào)控肌腱干細(xì)胞命運(yùn)這一觀點(diǎn)。

4 運(yùn)動(dòng)性肌腱損傷的肌腱力學(xué)生物學(xué)機(jī)制探究

運(yùn)動(dòng)性肌腱損傷主要包括慢性肌腱損傷和急性肌腱損傷，在運(yùn)動(dòng)員和肌腱重復(fù)性勞損的職業(yè)人群中較為常見(jiàn)。慢性肌腱損傷是一種常見(jiàn)的軟組織損傷，是生理負(fù)荷范圍內(nèi)發(fā)生的重復(fù)性微損傷（退化性損傷，tendinosis），包括由于肌纖維過(guò)度使用或反復(fù)強(qiáng)烈牽拉而引起肌腱膠原纖維退行性病變肌腱炎（tendinitis），除了累及肌腱本身，還會(huì)累及腱鞘導(dǎo)致末端病和滑囊炎。此外，肌腱、韌帶和肌肉起止點(diǎn)部位，由于損傷引起局部充血、滲出、水腫，繼而由于未能完全吸收，代謝產(chǎn)物在局部滯留，形成粘連、增厚，引發(fā)纖維化、骨化乃至鈣化等一系列病理變化，也會(huì)導(dǎo)致如岡上肌肌腱炎、網(wǎng)球肘、跟腱損傷等末端病，其組織學(xué)特征有膠原纖維紊亂、蛋白多糖（proteoglycan）和糖胺多糖（glycosaminoglycan）含量增加，非膠原ECM 增加和新生血管形成[1]。這些細(xì)胞和分子的變化改變了肌腱的力學(xué)性能，并引發(fā)疼痛。由于對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，人們提出退行性變和愈合失敗等假說(shuō)。急性肌腱損傷是指肌腱部分或全部斷裂，在快速降速、著地或變換方向并伴隨中等強(qiáng)度或大強(qiáng)度牽拉負(fù)荷的肢體活動(dòng)中較為常見(jiàn)。此外，在慢性退行性病變的部位，日常負(fù)荷強(qiáng)度下也易發(fā)生肌腱撕裂或斷裂[44]。運(yùn)動(dòng)性肌腱損傷是由許多外在和內(nèi)在因素共同導(dǎo)致的。內(nèi)在因素包括性別、年齡、Ⅱ型糖尿病和肥胖癥等疾病以及遺傳等因素；外在因素主要有缺氧、缺血損傷、氧化應(yīng)激、體溫升高、運(yùn)動(dòng)和特定的工作特質(zhì)等[45]，其中，重復(fù)的異常機(jī)械負(fù)荷刺激誘導(dǎo)MMPs、生長(zhǎng)因子、PGE2 等生物因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致ECM重構(gòu)缺陷，可能會(huì)引發(fā)肌腱損傷的發(fā)生。

隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)步和力學(xué)生物學(xué)研究的發(fā)展，研究人員提出了肌腱干細(xì)胞錯(cuò)誤分化是鈣化性肌腱病的潛在發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)[46]，試圖從肌腱干細(xì)胞的力學(xué)生物學(xué)角度闡述肌腱鈣化與機(jī)械刺激或過(guò)度機(jī)械負(fù)荷的關(guān)系。該觀點(diǎn)認(rèn)為，肌腱損傷是一種細(xì)胞介導(dǎo)的愈合失敗過(guò)程，急性肌腱損傷發(fā)生后，正常肌腱愈合過(guò)程中肌腱干細(xì)胞增殖并分化為腱細(xì)胞參與組織修復(fù)，然而，當(dāng)機(jī)械負(fù)荷改變導(dǎo)致其對(duì)正常運(yùn)動(dòng)的愈合能力受損或微損傷積累時(shí)，肌腱干細(xì)胞向成骨細(xì)胞和∕或軟骨細(xì)胞的錯(cuò)誤分化（骨—軟骨發(fā)生），可能是鈣化性肌腱病發(fā)生軟骨發(fā)育不全和異位骨化的原因。研究人員分別對(duì)正常肌腱組織和病變組織中的肌腱干細(xì)胞生物學(xué)特性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與健康肌腱組織中分離的肌腱干細(xì)胞相比，病變組織中的肌腱干細(xì)胞具有更高的成骨分化潛能[47]。Shuji 等[48]在小鼠肌腱病模型的跟腱組織中分離出兩個(gè)肌腱干細(xì)胞的亞群CD105Pos肌腱干細(xì)胞和CD105Neg肌腱干細(xì)胞，其中CD105Neg肌腱干細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致肌腱軟骨樣變性的主要原因；過(guò)度的機(jī)械負(fù)荷下肌腱干細(xì)胞會(huì)異常分化為非腱細(xì)胞，如重復(fù)的周期性牽拉增加了大鼠肌腱干細(xì)胞中BMP-2 的表達(dá)，BMP-2 可誘導(dǎo)體外肌腱干細(xì)胞的成骨分化；ECM排列的改變也可能導(dǎo)致肌腱干細(xì)胞在肌腱病變中錯(cuò)誤分化[49]。導(dǎo)致肌腱干細(xì)胞錯(cuò)誤分化的具體機(jī)制目前尚不清楚，當(dāng)前研究認(rèn)為，機(jī)械因素[50]、可溶性生物活性因子和ECM的彈性[51，52]等都可能導(dǎo)致肌腱干細(xì)胞錯(cuò)誤分化。

5 結(jié)論

對(duì)肌腱和肌腱干細(xì)胞的力學(xué)生物學(xué)研究能夠更有助于理解肌腱的穩(wěn)態(tài)、肌腱損傷發(fā)病機(jī)制和損傷愈合機(jī)制。肌腱干細(xì)胞可能通過(guò)在過(guò)度的機(jī)械負(fù)荷下進(jìn)行非腱系分化，從而導(dǎo)致肌腱穩(wěn)態(tài)的破壞，導(dǎo)致肌腱微損傷積累或發(fā)生退行性改變。深入了解干細(xì)胞對(duì)機(jī)械信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制以及肌腱干細(xì)胞與細(xì)胞外環(huán)境的相互作用，肌腱干細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與分化之間的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，有望為肌腱疾病的預(yù)防或治療提供新的治療方法和康復(fù)手段。