彭小剛

重慶藥友制藥有限責任公司 重慶 401121

1. 背景

我們知道，所有與藥物溶液直接接觸的物質(zhì)都會將不溶性或可溶性物質(zhì)釋放到藥物溶液中。不溶性物質(zhì)通常被稱為顆粒污染，而可溶性物質(zhì)通常被稱為提取物(或萃取物)。這些物質(zhì)可能會影響藥物的安全性和有效性。在過去，直接與表面材料接觸的液體的相容性被認為更關(guān)注于容器和密封系統(tǒng)，因為這些材料與產(chǎn)品接觸的時間較長，并且與產(chǎn)品的保質(zhì)期有關(guān)。隨著認識的提高，相容性研究的范圍已擴展到產(chǎn)品工藝流程中的其他工藝輔助橡膠和塑料材料[1]。

在注射劑配液過程中，直接與液體接觸的橡塑材料通常包括硅膠管、墊片、密封圈、一次性加藥系統(tǒng)等。這些材料的成分可能溶解在接觸的液體中，也可能與液體相互作用，影響藥物的質(zhì)量和安全性。如何對這些直接接觸液體化學(xué)品的橡塑材料采取合適的質(zhì)量管理策略，目前國內(nèi)制藥企業(yè)還比較薄弱。本文旨在探索橡塑材料的質(zhì)量控制策略，為行業(yè)提供切實可行的參考。

2. 參考質(zhì)量標準

A.G MP要求

中國2010年版GMP規(guī)定“生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不良影響。生產(chǎn)設(shè)備與藥品直接接觸的表面應(yīng)光滑、光滑、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品種釋放物質(zhì)?！睔W盟GMP和美國GMP對生產(chǎn)設(shè)備也有類似的要求。本規(guī)定不僅適用于生產(chǎn)設(shè)備，而且適用于生產(chǎn)過程中與液體直接接觸的橡塑材料，因為這些材料通常是設(shè)備的一部分。

B.行業(yè)標準

c.藥典標準

目前，對制藥過程中直接與液體接觸的橡塑材料，還沒有具體的規(guī)定或標準。但是，在醫(yī)藥產(chǎn)品中使用的橡塑容器和密封件標準可以借鑒。在這方面，美國和歐洲、日本藥典中都有相應(yīng)的規(guī)定。在2015年版的《中國藥典》中，相關(guān)的橡塑容器和密封件沒有檢測方法和標準，只在9621《藥品包裝材料通用要求指南》中進行了相關(guān)原則性描述[2]。

1）美國藥典（U S P）

美國藥典USP-1031“醫(yī)藥容器、醫(yī)療器械和植入物材料的生物相容性”提供了橡膠、塑料和醫(yī)藥容器、醫(yī)療器械和植入物的指南。應(yīng)評估聚合物的生物相容性。試驗程序包括USP-381《注射用橡膠密封條》、USP-661《容器》、USP-87《體外生物反應(yīng)試驗》、USP-88《體內(nèi)生物反應(yīng)活性試驗》。

USP-381《注射用橡膠密封件》是橡膠塞的測試標準，涉及到從藥品中提取材料。采用水提液和異丙醇回流殺菌。這些檢測指標包括濁度、還原性物質(zhì)、重金屬、pH值變化和總提取物。本標準只提供測試方法，不提供可接受的限值。

所有塑料的物理和化學(xué)測試方法和可接受限度規(guī)定在USP-661“容器”中。以水為提取介質(zhì)，檢測非揮發(fā)性物質(zhì)、點火殘渣、重金屬、緩沖能力等指標。還需要進行生物檢測。試驗項目包括USP-87“體外生物反應(yīng)試驗”和USP-88“體內(nèi)生物反應(yīng)試驗”。提取物驗收標準詳見表1：

急性腎功能損傷（acute kidney injury，AKI）是一類臨床綜合征，多種因素均可能會造成急性腎功能損傷[1]，很多研究顯示，在急性腎功能損傷的腎臟組織中會出現(xiàn)氧自由基代謝紊亂的情況，脂質(zhì)氧化物的濃度明顯升高，所以我們認為觀察急性腎損傷及藥物對小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的影響具有重要的臨床意義[2]。

表1 . U S P中塑料容器材質(zhì)在純化水溶劑中提取物驗收標準

USP-87“體外生物反應(yīng)試驗”適用于橡膠、塑料和高分子聚合物的生物反應(yīng)器活性試驗。包括瓊脂擴散試驗、直接接觸試驗和洗脫試驗三種方法。如果材料不符合體外生物反應(yīng)試驗標準，則不需要進行體內(nèi)生物反應(yīng)試驗。

USP-88“體內(nèi)生物活性試驗”適用于橡膠、塑料和高分子聚合物的生物活性試驗。包括系統(tǒng)注射試驗、皮內(nèi)試驗和種植體試驗三種方法。除符合體外生物反應(yīng)試驗標準外，塑料級(USP I-VI級)的材料還需根據(jù)等級要求進行適當?shù)捏w內(nèi)生物反應(yīng)試驗[3]。

2）歐洲藥典（E P）

歐洲藥典對包裝材料和容器有一系列規(guī)定：如EP-3.2.2為“醫(yī)用塑料容器”，EP-3.2.8為“一次性無菌塑料注射器”，EP-3.2.9為“粉末和凍干粉末的膠塞”。注射用塑料質(zhì)量標準詳見3.2.2.1。萃取試驗主要包括外觀、pH值、還原劑、吸光度和澄清度。驗收標準見表2：

表2 . E P中輸液用塑料容器材質(zhì)在純化水溶劑中提取物驗收標準

3）日本藥典（J P）

日本藥典包括JP-7.02《塑料容器》、JP-7.03《輸液用橡膠》等檢測方法。JP-7.02《塑料容器》包括一系列化學(xué)試驗和規(guī)定的限度：如燃燒試驗(殘渣、重金屬、鉛、鎘、錫)、萃取試驗(水萃取、發(fā)泡試驗、pH、還原性物質(zhì))、紫外光譜、蒸發(fā)殘渣)。提取物的驗收標準如表3所示：

表3 . J P中塑料容器材質(zhì)在純化水溶劑中提取物驗收標準

適用于包裝容量為100ml或以上的輸液制劑與藥物直接接觸的橡膠制品。試驗包括鎘、鉛、提取物(性狀、泡沫試驗、pH、還原性物質(zhì)、非揮發(fā)物、紫外光譜)、急性全身毒性、熱原試驗、溶血試驗。

3. 質(zhì)量管理策略

與容器和密封系統(tǒng)相比，直接接觸液體化學(xué)品的橡膠和塑料材料，如閥門隔膜、密封、硅膠管和一次性成分系統(tǒng)，風險更小。這些材料的選擇應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行GMP規(guī)范，并參照上述質(zhì)量標準，從評估計劃開始。評估計劃主要用于提取風險，對于系統(tǒng)開發(fā)評估計劃，需要對產(chǎn)品流程有全面的了解，包括但不限于：

◆材料組件的材質(zhì)和等級標準標示（如USP Class I～VI）

◆工藝溶液或溶劑

◆接觸時間、接觸面積、接觸溫度

◆不同工藝階段存在橡塑提取物的可能性

◆其它有助于了解工藝流的信息

對于直接與液體接觸的橡塑材料，我們的核心關(guān)注點是萃取物的影響。采購前對這些材料進行提取評價的一般步驟如下：

1)在公司內(nèi)部建立材料安全評估小組，確定待測材料的質(zhì)量、所含萃取物、所使用的模型溶劑以及可接受的測試標準。

2)制定一份與液體直接接觸的橡塑材料清單，描述所使用的材料類型(如聚丙烯、三元乙丙橡膠等)、制造商、類別號等。同時，制定一份產(chǎn)品的材料清單和工藝流程圖。

3)結(jié)合產(chǎn)品材料和工藝信息，對直接與液體接觸的材料進行風險評估和風險排序。風險評估應(yīng)使用所有可用的信息和數(shù)據(jù)。評估因素包括但不限于：

◆溶劑/藥液的提取能力

◆接觸時間長短、接觸面積大小

◆藥液的溫度

◆組件內(nèi)在抗提取特性

◆提取物毒性程度

4)根據(jù)材料的風險等級排序，以及公司現(xiàn)有的資源，最終決定選擇哪些材料進行提取評價。

5)獲取選定材料的提取數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以從供應(yīng)商或內(nèi)部測試中獲得。如果供應(yīng)商提供足夠的質(zhì)量測試數(shù)據(jù)，則不需要內(nèi)部測試數(shù)據(jù)。如果獲得的質(zhì)量試驗數(shù)據(jù)不充分，可能需要對材料進行首次萃取試驗，采用模型溶劑或液體設(shè)計的工藝條件最差。

制定所有直接接觸液體橡膠和塑料材料的采購標準。如果可能，制定工廠檢驗放行程序也有助于對此類材料的管理。這些程序應(yīng)闡明如何訂購、接收、存儲、測試和釋放這些材料，并確定哪些材料需要提取測試。

應(yīng)該指出,質(zhì)量管理的橡膠和塑料材料直接接觸液體,評估計劃應(yīng)該在產(chǎn)品開發(fā)階段開始,在整個產(chǎn)品生命周期,這有助于確保產(chǎn)品接觸表面的提取并不會改變藥物的純度和安全性,以充分保證藥品的質(zhì)量。