如何應(yīng)對指南制訂中的利益沖突

陳耀龍，王健健，詹思延，孫 劍，靳英輝，李 慧，商洪才，楊克虎

1蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 7300002世界衛(wèi)生組織指南實(shí)施與知識轉(zhuǎn)化合作中心，蘭州 7300003GRADE 中國中心，蘭州 7300004蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 7300005北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 1001916南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心，廣州 5105157武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，武漢 4300728武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，武漢 4300729廣東省中醫(yī)院，廣州 51012010北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué) 教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100700

臨床實(shí)踐指南(簡稱“指南”)的制訂應(yīng)在系統(tǒng)檢索和評價(jià)當(dāng)前研究證據(jù)的基礎(chǔ)上，由盡可能不存在利益沖突的臨床專家和方法學(xué)家，通過討論和共識后給出對患者而言最佳的推薦意見[1- 4]。利益沖突(conflicts of interests，COIs)是影響指南制訂獨(dú)立性和可靠性最重要的因素之一[5- 8]。最近一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近一半的美國醫(yī)師在一年內(nèi)接受過醫(yī)藥企業(yè)的資助，總金額達(dá)24億美元；此外還有大量醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的研究機(jī)構(gòu)、學(xué)會、協(xié)會負(fù)責(zé)人未充分報(bào)告其接受資助的情況[9]。基于指南研究與評價(jià)工具(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ,AGREE Ⅱ)對我國指南方法學(xué)質(zhì)量的評價(jià)結(jié)果顯示，在“指南制訂的獨(dú)立性(即利益沖突)”方面得分最低，為2%～12%[10- 15]?；谥改蠄?bào)告清單(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)對我國指南報(bào)告質(zhì)量的評價(jià)結(jié)果顯示，“資金資助與利益沖突聲明和管理”領(lǐng)域的報(bào)告率僅為10%～15%[16- 17]。

作為本專欄[18]第3篇文章，我們將分析、比較國內(nèi)外主要指南制訂組織機(jī)構(gòu)對利益沖突的定義、分類和管理辦法，在此基礎(chǔ)上就我國如何應(yīng)對指南中的利益沖突提出思考與建議。

1 臨床實(shí)踐指南利益沖突的定義與分類

對于指南的利益沖突，國內(nèi)外主要指南制訂組織機(jī)構(gòu)大部分對其進(jìn)行了定義。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)指出：任何可能或被認(rèn)為會影響到專家提供給WHO建議的客觀性和獨(dú)立性的專家利益，均可構(gòu)成利益沖突。利益沖突可能引起有益的效果被高估而危害性被低估，是指南制訂過程中重要的潛在偏倚來源。在推薦意見的形成過程中，當(dāng)相關(guān)的主要利益(如專家對患者獲益和研究有效性的判斷)受到次要利益(如專家在制訂指南過程中收到來自醫(yī)藥企業(yè)的酬勞)的過度影響時(shí)，便會產(chǎn)生利益沖突[19]。原美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院(Institute of Medicine，IOM)將利益沖突定義為：一系列可能會使專家的主要專業(yè)判斷或行動(dòng)受到次要利益的不恰當(dāng)影響的情況[1]。國際指南聯(lián)盟(Guideline International Network，G-I-N)和美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society，ATS)將利益沖突定義為：個(gè)人的私人利益與其專業(yè)義務(wù)之間存在分歧，讓獨(dú)立第三方可能有理由質(zhì)疑該個(gè)體的專業(yè)行為或決定是出于個(gè)人利益驅(qū)動(dòng)(如財(cái)務(wù)、學(xué)術(shù)進(jìn)展、臨床收入來源和社會地位等)，或因?yàn)榇嬖诮?jīng)濟(jì)或?qū)I(yè)上的關(guān)系，可能影響其以開放的心態(tài)解決科學(xué)問題的能力[20]。目前國際上對指南利益沖突的基本分類和具體內(nèi)容詳見表1，按照利益沖突是否可用金錢來衡量可分為經(jīng)濟(jì)利益沖突和非經(jīng)濟(jì)利益沖突，按照利益沖突與指南制訂人員之間的關(guān)系(即是否可明確追溯到相關(guān)責(zé)任人)可分為直接利益沖突和間接利益沖突。一般情況下，經(jīng)濟(jì)與非經(jīng)濟(jì)利益沖突的劃分和使用更為普遍；而直接利益沖突特指與經(jīng)濟(jì)相關(guān)，間接利益沖突既包含了經(jīng)濟(jì)方面的利益沖突，也包含了非經(jīng)濟(jì)方面的利益沖突。

2 利益沖突對指南的影響及其管理辦法

在指南制訂過程中，存在經(jīng)濟(jì)利益沖突的專家在臨床問題的收集與遴選階段、制作或使用系統(tǒng)評價(jià)階段、討論和共識推薦意見階段，更傾向于作出有利于藥企的判斷和決定[26]；而存在非經(jīng)濟(jì)利益沖突的專家，則更傾向于作出有利于自己專業(yè)或領(lǐng)域的判斷和決定。例如，對于40～49歲女性是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行乳腺X線鉬靶篩查的指南，放射科醫(yī)師及曾經(jīng)發(fā)表過乳腺疾病包括乳腺癌相關(guān)論文的全科醫(yī)師，相對于其他醫(yī)師，更容易作出推薦篩查的建議和決定[27]。事實(shí)上，利益沖突對醫(yī)學(xué)的影響涉及到從研究到教育的各個(gè)方面。2017年5月JAMA發(fā)布了“利益沖突”?？?，系統(tǒng)、全面地介紹了利益沖突的概念及定義，對醫(yī)療系統(tǒng)中不同機(jī)構(gòu)、不同人員在經(jīng)費(fèi)評審、科研、教學(xué)、醫(yī)療、指南制訂、繼續(xù)教育等方面的利益沖突情況進(jìn)行了分析，同時(shí)提出了關(guān)注、聲明、管理和解決利益沖突的思路和方法。表2列舉了近3年文獻(xiàn)報(bào)道的部分專業(yè)領(lǐng)域指南制訂專家聲明的利益沖突情況；關(guān)于國內(nèi)外主要指南制訂組織機(jī)構(gòu)對利益沖突的管理方法詳見表3。WHO采用了新的利益沖突管理辦法后，其指南制訂質(zhì)量顯著改善，利益沖突方面得分從20.9%提升到73.6%[28]。

表 1 臨床實(shí)踐指南中利益沖突的分類、定義和內(nèi)容

WHO：世界衛(wèi)生組織

表 2 近3年文獻(xiàn)中部分專業(yè)領(lǐng)域指南存在的利益沖突情況

表 3 國內(nèi)外主要指南制訂機(jī)構(gòu)或研究組織對利益沖突的管理方法

WHO：同表1；IOM：美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院；G-I-N：國際指南聯(lián)盟；AGREEⅡ：指南研究與評價(jià)工具；RIGHT：指南報(bào)告清單

3 對我國指南制訂中利益沖突管理的思考與建議

從某種程度來說，在所有影響指南制訂的因素里面，利益沖突最為重要。因?yàn)榧词箤χ改纤w的問題作了最全面的證據(jù)檢索和客觀評價(jià)，在對證據(jù)進(jìn)行解讀和形成推薦意見的過程中，專家仍然可能作出受利益影響的判斷和對患者不恰當(dāng)?shù)慕ㄗh。即便與醫(yī)藥企業(yè)無任何經(jīng)濟(jì)上的往來，也很難完全排除其專業(yè)背景、學(xué)術(shù)主張和個(gè)人偏好對推薦意見的影響。而對于如何有效避免和管理利益沖突，全球尚無公認(rèn)的行之有效的方法。另一方面，我國的指南制訂在利益沖突聲明與管理方面又存在一定特殊性，主要表現(xiàn)為：(1)多數(shù)指南對利益沖突不進(jìn)行報(bào)告，因此無法判斷制訂指南的專家是否存在利益沖突，以及對指南質(zhì)量和臨床實(shí)踐的影響；(2)部分中國指南本質(zhì)上是改編或翻譯國際指南的推薦意見，但在成文的過程中，對原指南的利益沖突情況卻未進(jìn)行闡述和說明；(3)我國整個(gè)醫(yī)療界尚未建立和形成主動(dòng)聲明和公開利益沖突的習(xí)慣與環(huán)境，管理部門和學(xué)術(shù)期刊也未對指南的利益沖突聲明和管理作出強(qiáng)制性要求。

基于此，本文建議從以下4個(gè)方面加強(qiáng)我國指南制訂中利益沖突的聲明與管理：

(1)國家和政府層面。一方面，應(yīng)出臺相關(guān)政策對指南制訂機(jī)構(gòu)作出規(guī)定，要求其制定和完善利益沖突的相關(guān)管理辦法；另一方面，建立全國范圍內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)及醫(yī)務(wù)人員利益沖突上報(bào)和查詢數(shù)據(jù)庫，類似于美國的公開酬勞(open payments，OP)數(shù)據(jù)庫[40]。OP數(shù)據(jù)庫是美國國家層面促進(jìn)醫(yī)療衛(wèi)生透明化和提高責(zé)任心的項(xiàng)目，其要求醫(yī)藥企業(yè)向醫(yī)務(wù)人員支付的勞務(wù)和酬金應(yīng)通過該系統(tǒng)上報(bào)，目前里面包含2013至2018年的數(shù)據(jù)(據(jù)該數(shù)據(jù)庫顯示，全美2018年醫(yī)務(wù)人員平均接受醫(yī)藥企業(yè)酬金為3442.99美金)，公眾可免費(fèi)檢索任何一名醫(yī)生收取醫(yī)藥企業(yè)費(fèi)用的情況。此外，指南制訂的經(jīng)費(fèi)來源由政府或政府監(jiān)督和管理的非營利性組織、基金會獲得，避免醫(yī)藥企業(yè)直接資助。

(2)指南制訂者層面。參考表3國內(nèi)外指南制訂權(quán)威機(jī)構(gòu)和組織對利益沖突聲明和管理的方法，不僅對指南制訂者本人嚴(yán)格要求，還應(yīng)對其家庭成員[包括與參與者在同一家庭生活超過1年的伴侶、家屬或其他任何親屬(經(jīng)血緣或婚姻)]的利益沖突進(jìn)行調(diào)查[21]。建議聲明近3年的經(jīng)濟(jì)利益沖突和近5年的學(xué)術(shù)利益沖突，同時(shí)建議政府、媒體、患者和公眾共同對指南中的利益沖突進(jìn)行監(jiān)督。

(3)指南研究者層面。應(yīng)加強(qiáng)利益沖突如何影響指南、如何進(jìn)行利益沖突聲明及如何有效管理利益沖突等方面的研究。如：對于指南納入的存在利益沖突的研究證據(jù)，如何預(yù)防其轉(zhuǎn)移到推薦意見中。此外，可利用新技術(shù)，特別是通過人工智能將指南制訂者較為隱蔽的經(jīng)濟(jì)利益沖突和學(xué)術(shù)專業(yè)利益沖突進(jìn)行關(guān)聯(lián)。在無法杜絕利益沖突的情況下，指南的使用者應(yīng)借助AGREE Ⅱ和RIGHT評估工具，判斷指南中利益沖突對推薦意見的影響程度，選擇是否采納該指南(或僅采納指南中的部分推薦意見)，或放棄而改用其他組織制訂的利益沖突更小的指南。

(4)患者和公眾層面。應(yīng)加強(qiáng)宣教，增強(qiáng)患者和公眾對指南利益沖突的關(guān)注和對推薦意見的正確認(rèn)識。指南的患者版本(patients’ version of guideline，PVG)是近年來指南研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，一方面能夠?qū)⒅改系耐扑]意見以通俗易懂、圖文并茂的形式傳播；另一方面，也可通過對原指南的再評估，更加明晰地向患者呈現(xiàn)利益沖突的情況[41- 42]。

4 結(jié)語

利益沖突只能被盡可能減小，無法完全消除。盡管國際上已有聲明和管理利益沖突的不同方案，但也不能生搬硬套，需充分結(jié)合我國的實(shí)際情況來制訂更加可行和落地的政策與措施。近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)在我國的推廣普及和指南方法學(xué)的不斷發(fā)展，我國學(xué)者在認(rèn)識、研究和管理利益沖突方面，展開了積極的探索，取得了一定成果[43- 47]，但要從根本上促進(jìn)我國指南邁向更加客觀、公正和透明化，還需未來多方持續(xù)努力。

志謝：感謝廣州市婦女兒童醫(yī)療中心臨床研究總監(jiān)唐金陵教授在本文撰寫和成稿過程中給予的寶貴建議與意見。