氫化可的松持續(xù)靜脈微量泵入聯(lián)合注射胸腺肽α1對膿毒癥休克患者血糖波動和炎性因子的影響

徐偉，李佳，張黎姣，全軍承，盧玉寶

膿毒癥休克是由嚴(yán)重感染所引起的循環(huán)功能障礙，患者多表現(xiàn)為器官低灌注狀態(tài)或循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭。該病病情兇險、病情惡化快，即使給予抗菌藥物治療和血流動力學(xué)支持，病死率仍高達(dá)30%～70%[1]。膿毒癥休克的發(fā)生和發(fā)展除與病原體毒理有關(guān)外，也與機體免疫功能紊亂有密切關(guān)系。有研究證實[2]，對于膿毒癥休克患者給予適量的糖皮質(zhì)激素治療可以有效地抑制機體過度炎性反應(yīng)，起到保護器官、改善預(yù)后的作用。氫化可的松具有抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制的作用，是臨床上治療膿毒癥休克的常用藥物之一，但關(guān)于氫化可的松的使用方法仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方案，緩慢靜脈滴注和微量泵入是2種最常用的方法[3]。胸腺肽α1是一種多分子活性肽，具有提高機體免疫力、降低炎性介質(zhì)的作用，與氫化可的松聯(lián)合應(yīng)用可能發(fā)揮更好的治療效果[4]?；谏鲜鲅芯?，本研究觀察氫化可的松持續(xù)靜脈微量泵入聯(lián)合注射胸腺肽α1對膿毒癥休克患者血糖波動和炎性因子的影響，旨在為膿毒癥休克的治療提供依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2018年10月陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科收治的膿毒癥休克患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組患者符合“國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克治療指南(2012年)”中膿毒癥休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)患者經(jīng)過規(guī)范化液體復(fù)蘇治療后組織仍處于低灌注狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病、血液系統(tǒng)疾病或凝血功能異常者；(2)伴有自身免疫性疾病或免疫功能異常者；(3)對治療藥物過敏者；(4)合并惡性腫瘤、精神疾病和傳染性疾病者；(5)妊娠、哺乳期婦女。按隨機數(shù)字表法將患者分為緩慢靜滴組、微量泵入組和聯(lián)合治療組。緩慢靜滴組38例，男23例，女15例，年齡32 ～66(51.78±5.28)歲；平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)(53.28±4.28)mmHg；平均血乳酸(average blood lactic acid，ABLA)(5.62±2.08)mmol/L；急性生理和慢性健康狀況評分系統(tǒng)(acute physiological and chronic health scoring system，APACHE Ⅱ)(21.37±3.12)分；基礎(chǔ)疾?。褐匕Y肺炎21例，膽道感染4例，急性腹膜炎5例，敗血癥8例。微量泵入組42例，男25例，女17例，年齡30～68(52.94±3.92)歲；MAP(54.37±4.56)mmHg；ABLA(5.45±2.12)mmol/L；APACHE Ⅱ(21.12±3.37)分；基礎(chǔ)疾?。褐匕Y肺炎23例，膽道感染5例，急性腹膜炎6例，敗血癥8例。聯(lián)合治療組40例，男24例，女16例，年齡31～67(53.58±4.62)歲；MAP(54.11±4.97)mmHg；ABLA(5.67±2.03)mmol/L；APACHE Ⅱ(21.78±3.08)分；基礎(chǔ)疾?。褐匕Y肺炎23例，膽道感染4例，急性腹膜炎5例，敗血癥8例。3組患者性別、年齡、MAP、ABLA、APACHE Ⅱ及基礎(chǔ)疾病等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意，全部患者家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均給予對癥治療，同時給予規(guī)范化液體復(fù)蘇治療，包括升壓、補液、擴容、抗感染，給予血管活性物質(zhì)、營養(yǎng)支持治療，治療中維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，保護肺通氣。緩慢靜滴組采用單次緩慢靜脈滴注氫化可的松200 mg/d治療；微量泵入組采用氫化可的松200 mg/d持續(xù)靜脈微量泵入治療，泵入速度為8.33 mg/h；聯(lián)合治療組在微量泵入組的基礎(chǔ)上給予胸腺肽α1 (蘇州天馬醫(yī)藥集團天吉生物制藥有限公司生產(chǎn))1 ml皮下注射，1次/d治療。3組療程均為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床指標(biāo)：觀察3組患者休克持續(xù)時間、總住院時間和不良反應(yīng)發(fā)生情況，所有患者隨訪時間至少1個月，觀察28 d病死率。

1.3.2 血糖波動的觀察：檢測患者治療期間血糖情況，治療開始至出院前每2 h檢測患者血糖1次，計算平均血糖水平(mean blood glucose，MBG)、最大血糖波動幅度(largest amplitude of plasma glucose excursions，LAGE)及高血糖時間窗。MBG=∑血糖/檢測次數(shù)，LAGE=監(jiān)測期間(治療開始至出院前)血糖最高值-監(jiān)測期間血糖最低值，高血糖時間窗=(血糖≥10.0 mmol/L持續(xù)時間)/24h×100%。

1.3.3 血清炎性因子的檢測： 分別于治療前及治療后1 d、7 d、14 d采集患者外周靜脈血5 ml，經(jīng)過3 500 r/min離心10 min分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定樣本血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和超敏-C反應(yīng)蛋白(high sensitive -C reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒購自上海滬震實業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明進行操作。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6](1)顯效：治療后患者意識恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定，尿量>30 ml/d，收縮壓>90 mmHg，脈壓>30 mmHg；(2)有效：治療后患者意識較治療前有所改善，尿量增加，收縮壓>90 mmHg，需要藥物維持血流動力學(xué)穩(wěn)定；(3)無效：治療后患者無改善甚至死亡。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效比較 3組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組總有效率顯著高于微量泵入組和緩慢靜滴組(P<0.05)，微量泵入組和緩慢靜滴組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組臨床療效比較 [例(%)]

注：與緩慢靜滴組比較，aP<0.05；與微量泵入組比較，bP<0.05

2.2 3組休克持續(xù)時間、總住院時間及28 d病死率比較 3組休克持續(xù)時間、總住院時間和28 d病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組休克持續(xù)時間、總住院時間明顯短于微量泵入組、緩慢靜滴組，28 d病死率顯著低于微量泵入組、緩慢靜滴組；微量泵入組總住院時間明顯短于緩慢靜滴組(P<0.05)，而休克持續(xù)時間、28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組休克持續(xù)時間、總住院時間及28 d病死率比較

注：與緩慢靜滴組比較,aP<0.05；與微量泵入組比較，bP<0.05

2.3 3組患者治療期間血糖波動情況比較 聯(lián)合治療組、微量泵入組MBG、LAGE、高血糖時間窗均顯著低于緩慢靜滴組(P<0.05)，聯(lián)合治療組和微量泵入組MBG、LAGE、高血糖時間窗比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療期間血糖波動情況比較

注：與緩慢靜滴組比較，aP<0.05

2.4 3組患者治療前后血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比較 3組患者治療前血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后1 d 3組患者血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP均升高，治療后7 d、14 d 3組患者血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP逐漸降低 (P<0.05)，治療后7 d、14 d聯(lián)合治療組血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP顯著低于微量泵入組和緩慢靜滴組(P<0.05)，治療后1 d、7 d、14 d微量泵入組和緩慢靜滴組血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5 3組患者不良反應(yīng)比較 3組患者治療期間未發(fā)生頭暈、皮疹、消化系統(tǒng)癥狀及肝功能異常等不良反應(yīng)，住院期間未出現(xiàn)二重感染。

3 討 論

膿毒癥休克是以全身性感染導(dǎo)致的組織灌注不足、器官功能嚴(yán)重?fù)p傷為臨床特征的復(fù)雜綜合征，是膿毒癥的嚴(yán)重類型[7-11]。目前臨床上對于膿毒癥休克患者多采用抗感染和液體復(fù)蘇治療，但僅給予抗菌藥物治療和液體復(fù)蘇治療會使膿毒癥的病死率仍居高不下。研究表明[12-13]，膿毒癥休克的主要病理學(xué)基礎(chǔ)是炎性反應(yīng)。通常情況下，當(dāng)機體出現(xiàn)炎性反應(yīng)時可以引起神經(jīng)體液系統(tǒng)發(fā)生變化，導(dǎo)致機體分泌腎上腺皮質(zhì)激素，起到抑制炎性反應(yīng)、維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用[14]。但對于膿毒癥休克患者腎上腺可能無法產(chǎn)生足夠的腎上腺皮質(zhì)激素，因此需要及時補充腎上腺皮質(zhì)激素。2012年“國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南”已經(jīng)提出，對于抗感染和規(guī)范化液體復(fù)蘇治療仍不能改善血流動力學(xué)的膿毒癥休克患者，建議給予糖皮質(zhì)激素治療[15]。氫化可的松是臨床上治療膿毒癥休克的常用藥物之一，其抗炎作用是可的松的1.25倍，藥物性質(zhì)穩(wěn)定。胸腺肽α1是一種多分子活性肽，它可以刺激外周血淋巴細(xì)胞有絲分裂，從而促進T淋巴細(xì)胞成熟，起到調(diào)節(jié)免疫作用[16-17]。研究表明胸腺肽α1還可以促進T淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素、干擾素等，起到調(diào)節(jié)免疫的作用[18]。

緩慢靜脈滴注和微量泵入是目前臨床上使用糖皮質(zhì)激素治療的2種最常用方法。有報道顯示，微量泵入的給藥方式可以維持藥物藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)穩(wěn)定，從而發(fā)揮更好的治療作用[19]。陳科等[20]報道顯示，采用微量泵入的方式補充氫化可的松琥珀酸鈉可以使患者血糖更加穩(wěn)定。齊宇潔等[21]則認(rèn)為，小劑量持續(xù)泵入外源性氫化可的松可能導(dǎo)致下丘腦—垂體—腎上腺軸受到抑制，影響感染性休克的治療效果。本研究結(jié)果顯示，采用氫化可的松持續(xù)微量泵入聯(lián)合注射用胸腺肽α1治療膿毒癥休克的效果顯著優(yōu)于僅應(yīng)用氫化可的松治療。推測主要與胸腺肽α1通過調(diào)節(jié)患者免疫功能，起到抗感染、殺傷病原體的作用相關(guān)。筆者認(rèn)為，單純采用氫化可的松治療雖然可以起到抗炎作用，但是聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽α1則通過促進T淋巴細(xì)胞成熟、調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子等機制進一步殺傷病原體，因此臨床效果更佳。微量泵入組總有效率高于緩慢靜滴組，但2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。從3組休克持續(xù)時間、總住院時間及28 d病死率比較來看，聯(lián)合治療組休克持續(xù)時間、總住院時間明顯短于微量泵入組、緩慢靜滴組，28 d病死率顯著低于微量泵入組、緩慢靜滴組。表明氫化可的松持續(xù)微量泵入聯(lián)合注射用胸腺肽α1治療后患者康復(fù)更快、住院時間更短，預(yù)后更好。而微量泵入組患者的總住院時間明顯短于緩慢靜滴組。采用微量泵入的方式治療患者MBG、LAGE、高血糖時間窗均低于緩慢靜滴治療的方式，這可能是導(dǎo)致微量泵入組的患者總住院時間短于緩慢靜滴組的原因。林勇軍等[22]報道，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者高血糖發(fā)生率較高，并認(rèn)為血糖波動是引起患者預(yù)后不良的重要因素。采用微量泵入的方式能夠保證機體持續(xù)接受小劑量外源性氫化可的松，更有助于維持患者血糖穩(wěn)定。

本研究中聯(lián)合治療組血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP降低效果優(yōu)于微量泵入組和緩慢靜滴組。PCT是一種無激素活性的糖蛋白，也是一種新型的炎性標(biāo)志物，主要由甲狀腺C細(xì)胞分泌[23-26]。在生理情況下僅有極少量的PCT釋放入血，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重感染、膿毒癥和多器官功能衰竭時，機體可以快速分泌PCT，導(dǎo)致血液中PCT水平升高，其水平可以反映全身炎性反應(yīng)情況[27-29]。而IL-6、TNF-α是機體重要的炎性因子，其水平亦可反映機體的炎性反應(yīng)情況[30]，hs-CRP主要由肝臟合成并分泌入血，當(dāng)機體發(fā)生炎性反應(yīng)時，血清hs-CRP水平可以升高[31-32]。本研究結(jié)果表明氫化可的松持續(xù)微量泵入聯(lián)合注射用胸腺肽α1治療可以顯著降低膿毒癥休克患者的炎性反應(yīng)，減輕炎性因子對機體的損傷，這對膿毒癥休克的治療及改善患者預(yù)后具有重要意義。目前，對于糖皮質(zhì)激素治療的爭議主要是療效、不良反應(yīng)的問題，尤其是氫化可的松是否產(chǎn)生抑制免疫系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本研究中3組患者治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)，住院期間未出現(xiàn)二重感染。

表4 3組患者治療前及治療后1 d、7 d、14 d血清PCT、IL-6、TNF-α和hs-CRP比較

注：與緩慢靜滴組同時點比較,aP<0.05；與微量泵入組同時點比較，bP<0.05

綜上所述，氫化可的松持續(xù)靜脈微量泵入聯(lián)合注射胸腺肽α1可以有效降低機體炎性因子，微量泵入治療方式的血糖波動較緩慢靜脈滴注更低，臨床療效顯著，安全性較高。然而值得注意的是，膿毒癥休克病情復(fù)雜，在糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用上醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握使用指征。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

徐偉：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李佳、張黎姣：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；全軍承：進行統(tǒng)計學(xué)分析；盧玉寶：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核