氨基糖苷類抗生素的發(fā)展歷程

吳佳慧 劉鵬宇

(1 中國藥科大學(xué)工學(xué)院，南京 211198；2 上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200240)

自從1928年發(fā)現(xiàn)第一種主要抗生素青霉素以來，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)多種抗生素，并在臨床上用于治療不斷增長的多重耐藥細(xì)菌菌株[1]。氨基糖苷類抗生素是臨床上較早發(fā)現(xiàn)和使用的抗生素之一。臨床使用氨基糖苷類抗生素治療多種革蘭陰性菌感染，尤其是復(fù)雜的尿路感染。對于其他嚴(yán)重感染，如醫(yī)院獲得性肺炎，復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染和血流感染等，經(jīng)常將氨基糖苷類抗生素與其他抗生素聯(lián)合使用[2]。但由于其他廣譜抗生素，尤其是β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類的出現(xiàn)，由于其較小的副作用以及對氨基糖苷類抗生素腎毒性和耳毒性的報道，使得氨基糖苷類抗生素的重要性逐漸降低[3]。

今天，面對愈發(fā)嚴(yán)重的耐藥菌感染，人們重新開始關(guān)注氨基糖苷類抗生素，其作為幾種重要的治療革蘭陰性病原體的方案之一[4]，從而迎來了這個“老牌”抗生素新的“生機(jī)”。

1 氨基糖苷類抗生素的作用機(jī)制及其發(fā)展歷史概述

1.1 氨基糖苷類抗生素的作用機(jī)制(圖1)[5]

氨基糖苷類通過與細(xì)菌核糖體結(jié)合并抑制正常蛋白質(zhì)合成來殺死細(xì)菌。具體而言，它們與30S核糖體亞基的細(xì)菌16S核糖體RNA的高度保守的A位點(轉(zhuǎn)移RNA受體位點)緊密結(jié)合[6]。藥物與tRNA結(jié)合主要有3個位點：A(aminoacyl)、P(peptide)、E(exit) 位點。在已知的每種結(jié)構(gòu)中，非鏈霉素氨基糖苷類的中心2-脫氧鏈霉胺環(huán)采用高度保守的構(gòu)象并保持與靶RNA的相互作用。緊密的分子相互作用使得非互補配對的tRNA也能夠通過A位點，最終導(dǎo)致錯誤蛋白質(zhì)的形成，從而進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)菌死亡。因此，氨基糖苷類抗生素顯示出對多種臨床上重要的革蘭陰性細(xì)菌的體外活性，包括所有腸桿菌科(例如大腸埃希菌，克雷伯菌屬，腸桿菌屬，耶爾森菌屬，沙門菌屬，志賀菌屬)，不動桿菌屬，假單胞菌屬，弗朗西斯菌屬和布魯菌屬，以及革蘭陽性的芽孢桿菌屬、金黃色葡萄球菌屬和一些鏈球菌屬。然而，它們?nèi)狈M桿菌屬及其他厭氧微生物的體外活性[2]。

1.2 氨基糖苷類抗生素的發(fā)展歷史

氨基糖苷類在20世紀(jì)40年代首次被確立為抗生素，最先發(fā)現(xiàn)的是鏈霉素，并且至今仍然在世界范圍內(nèi)廣泛使用。但由于它們在治療細(xì)菌感染中的大量使用，許多細(xì)菌菌株通過生產(chǎn)和使用氨基糖苷類修飾酶等方法對正常劑量的氨基糖苷類產(chǎn)生抗性。為了解決抗生素耐藥性的問題，許多科學(xué)家開始著手合成氨基糖苷類衍生物，包括氨基糖苷類二聚體以及和其他生物分子的結(jié)合物，以及通過合成或半合成方法使用化學(xué)酶修飾其結(jié)構(gòu)和將其與其他類別的抗生素偶聯(lián)[1]。其發(fā)展歷史可以概述為天然產(chǎn)物、半合成衍生物兩大階段。

圖1 16S核糖體RNA中的解碼位點Fig.1 The decoding site in 16S ribosomal RNA

1.2.1 氨基糖苷類天然產(chǎn)物(表1)

首次篩選成功并投入使用的天然產(chǎn)物是Schatz和Waksman發(fā)現(xiàn)的鏈霉素[8]。在尋求具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的抗生素過程中，Waksman曾在放線菌的發(fā)酵液中鑒定出放線菌素等化合物，但沒有一種具有所需的結(jié)核分枝桿菌活性。但在與Merck合作的臨床試驗中，鏈霉素很快從天然產(chǎn)物中被分離純化出來，并被用于治療結(jié)核病。鏈霉素對大多數(shù)革蘭陰性菌和幾種革蘭陽性菌具有廣譜活性，但缺乏對假單胞菌的相關(guān)臨床活性。鏈霉素的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了對具有抗生素活性的天然產(chǎn)物的廣泛篩選，并且在未來30年內(nèi)發(fā)現(xiàn)了許多新的氨基糖苷類家族。

大多數(shù)氨基糖苷類抗生素在與鏈霉素密切相關(guān)的次級代謝物的混合物中發(fā)現(xiàn)。其中一個也來自Waksman實驗室，由3個主要成分(新霉素A、B和C)組成，稱為新霉素家族(neomycin)[9]。新霉素于1949年發(fā)現(xiàn)，具有與鏈霉素相似的抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌活性譜，其效力約為鏈霉素的兩倍。隨著新霉素家族的發(fā)現(xiàn)，緊接著出現(xiàn)了巴龍霉素(paromomycin)和卡那霉素(kanamycins)家族[10]。這些化合物具有與新霉素相似的活性，但它們對假單胞菌的活性較低。

表1 氨基糖苷類的天然產(chǎn)物[2]Tab.1 Aminoglycoside natural products[2]

1963年慶大霉素家族(gentamicins)的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了另一波氨基糖苷類抗生素的爆發(fā)，包括妥布霉素(tobramycin)、西索米星(sisomicin)，以及后來的威大霉素(verdamicin)[11-13]。這些氨基糖苷類抗生素對腸桿菌科更有效，并且對于假單胞菌也具有有效的臨床活性。

在天然產(chǎn)物篩選時代發(fā)現(xiàn)了幾個具有新結(jié)構(gòu)特征的氨基糖苷類家族，其中包括潮霉素(hygromycins)，壯觀霉素(spectinomycin)，安普霉素(apramycin)[14]和福提霉素(fortimicins)。潮霉素家族如巴龍霉素和隨后發(fā)現(xiàn)的G-418[15]對原生動物和酵母菌均具有活性，現(xiàn)在最常用作真核生物中的抗性標(biāo)記。壯觀霉素不僅對敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有廣譜活性，并且研究發(fā)現(xiàn)其在治療淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)感染中也具有有效的臨床應(yīng)用。

1.2.2 氨基糖苷類抗生素的半合成衍生物時代

天然來源提供了大量新的氨基糖苷類抗生素，既可作為臨床治療，也可作為了解細(xì)菌產(chǎn)生耐藥機(jī)制的工具。這些知識對于通過天然產(chǎn)物的化學(xué)改性(也稱為半合成)進(jìn)一步擴(kuò)展氨基糖苷類抗生素是至關(guān)重要的。第一種半合成氨基糖苷類化合物二氫鏈霉素是在1946年通過鏈霉素中存在的醛基的簡單化學(xué)還原制備的。然而，由于這種化合物引起的不可逆的耳毒性最終導(dǎo)致其臨床停止應(yīng)用。

氨基糖苷類抗生素的主要半合成時代是由研究對氨基糖苷修飾酶(aminoglycoside-modifying enzymes,AMEs)的日益了解推動的，AMEs仍是細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素的主要耐藥機(jī)制。此外，對現(xiàn)有氨基糖苷類抗生素的腎毒性和耳毒性也受到各界的關(guān)注。開發(fā)半合成氨基糖苷類的主要挑戰(zhàn)是設(shè)計一種對AMEs具有改善活性同時保持對易感生物的活性并提供類似(或優(yōu)選改善的)安全性的化合物。天然存在的氨基糖苷類抗生素如妥布霉素和西索米星的不同細(xì)菌抗性譜有助于確定氨基苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(aminoglycoside phosphotransferase,APH)和氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶(aminoglycoside adenosyltransferase,ANT)的精確靶標(biāo)。

氨基糖苷類抗生素是高度官能化的分子，需要制定廣泛的保護(hù)基團(tuán)策略來分離特定的氨基或羥基以進(jìn)行特定的轉(zhuǎn)化。通過新霉素B的酸性水解而獲得的假二糖新胺的廣泛修飾，提供了官能團(tuán)對抗菌活性和抗性模式的重要性的寶貴見解。

將卡那霉素B進(jìn)行3'-、4'-雙氧修飾從而得到的地貝卡星(dibekacin)，其對氨基糖苷類抗生素耐藥細(xì)菌和銅綠假單胞菌具有顯著活性[16]。地貝卡星是第一個批準(zhǔn)用于臨床的半合成氨基糖苷類抗生素。 其在20世紀(jì)70年代在日本和韓國以及一些的歐洲國家被引入并應(yīng)用于，但由于后來合成的另一種氨基糖苷類抗生素阿貝卡星對AMEs分離株的活性提高，其最終被阿貝卡星(arbekacin)取代。

在后來的研究中，人們認(rèn)識到丁酰苷菌素(butirosin)不僅保留了氨基糖苷類衍生物的內(nèi)在抗菌活性，而且還能夠保護(hù)化合物免受不同類別的氨基糖苷類修飾酶的影響，因此人們使用核糖霉素作為支架在其N-1端進(jìn)行了許多不同結(jié)構(gòu)的探索[17]。用(2S)-2-羥基-4-氨基丁酸取代基(HABA)進(jìn)行N-酰化的手段最終應(yīng)用于合成多種氨基糖苷類抗生素。 使用卡那霉素A作為支架合成的阿米卡星(amikacin)，研究證明其具有對卡那霉素耐藥細(xì)菌的作用活性并且具有比其母體化合物更低的急性毒性[18]。Amikacin于1976年由Bristol-Myers Squibb推出，其注射劑用于治療對其敏感的革蘭陰性菌以及葡萄球菌嚴(yán)重感染。 用HABA修飾地貝卡星進(jìn)一步獲得了阿貝卡星，其由日本的Meiji-Seika于1990年研究合成，用于治療葡萄球菌感染。與地貝卡星不同，阿貝卡星能夠抵抗阿米卡星修飾酶對抗生素的滅活。

另一些研究致力于尋找更安全的半合成氨基糖苷類藥物，同時對含有AMEs的細(xì)菌具有更高的活性。在此目的的基礎(chǔ)上，人們合成了奈替米星(N-1-乙基西索米星，netilmicin)。該化合物對含有2'-O-修飾和許多3-N-乙酰化酶的生物體具有活性，并且在所有測試的實驗動物物種中顯示出比慶大霉素明顯更低的腎毒性和耳毒性[19]。Netilmicin于1982年由Menarini在意大利推出，繼而在其他國家推廣。然而，其在對人類作用的評估中并未證實臨床前數(shù)據(jù)提出的更安全的氨基糖苷類的前景[20]。最近，通過在慶大霉素B的C-1氨基處安裝?；〈兄瞥隽水惻撩仔?(S)-3-氨基-2-羥丙基或HAPA，isepamicin)。異帕米星于1989年由Schering在日本推出，至今仍在一些國家臨床使用。

氨基糖苷類抗生素的半合成衍生物時代為人們帶來了許多活性更優(yōu)和毒性相對更低的抗生素，從而推動了其在抗菌治療中的不斷發(fā)展。

2 氨基糖苷類抗生素的發(fā)展瓶頸

氨糖類抗生素在抗菌治療方面取得了重要進(jìn)展，但隨著長期應(yīng)用，其遇到了幾個不容忽視的缺陷點，導(dǎo)致出現(xiàn)了發(fā)展瓶頸。氨基糖苷類抗生素一度在20世紀(jì)80年代后，隨著第三代頭孢菌素—碳青霉烯類和氟喹諾酮類藥物的出現(xiàn)，地位逐漸下降[4]，主要原因在于細(xì)菌對其產(chǎn)生明顯的抗性，以及抗生素本身不可小覷的腎毒性和耳毒性。

2.1 細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生抗性

微生物主要利用以下5種主要機(jī)制來賦予氨基糖苷類抗性：(a)通過突變來修飾靶標(biāo)30S核糖體亞基；(b)氨基糖苷類結(jié)合靶點的甲基化；(c)通過外排泵從而主動降低細(xì)胞內(nèi)氨基糖苷類濃度；(d)通過減少內(nèi)膜轉(zhuǎn)運或外膜通透性的變化來降低有效的氨基糖苷濃度；(e)通過氨基糖苷類修飾酶(AMEs)使底物徹底失活[21-24]；在細(xì)菌16S核糖體RNA的高度保守的A位點可發(fā)生30S核糖體突變，這種改變能夠影響堿基堆積相互作用的物理化學(xué)性質(zhì)，從而改變其形狀，動力學(xué)和靜電特性。由此產(chǎn)生的變化破壞了核糖體RNA與氨基糖苷類抗生素的相互結(jié)合[25]。例如結(jié)核分枝桿菌的30S核糖體突變可以逃避氨基糖苷類抗生素對其的作用，其主要通過直接突變其16S rRNA以及核糖體S12蛋白，以獲得對氨基糖苷類抗生素的抗性[26]。

此外，外排泵在沙門菌和大腸埃希菌臨床分離株中的氨基糖苷類抗生素抗性中發(fā)揮了重要作用。大腸埃希菌如致病性大腸埃希菌O157：H7和機(jī)會性病原體鮑曼不動桿菌，主要通過編碼氨基糖苷類抗生素外排泵而具有較高的氨基糖苷類抗藥性[27]。

不僅如此，厭氧細(xì)菌由于能夠通過改變外膜通透性以及內(nèi)膜轉(zhuǎn)運從而響應(yīng)環(huán)境因素變化，使其更難以用氨基糖苷類抗生素進(jìn)行靶向治療[21]。大腸埃希菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌都是食物中毒的主要原因。當(dāng)其在厭氧條件下生長時，由于膜電位降低，大腸埃希菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌對慶大霉素和其他氨基糖苷類抗生素均能產(chǎn)生抗性。氨基糖苷類抗生素的轉(zhuǎn)運需要醌氧化還原循環(huán)參與，從而使得氨基糖苷類抗生素在低氧條件下對于大多數(shù)厭氧菌以及兼性厭氧菌無效[28]。

然而，主要的氨基糖苷類抗生素抗性機(jī)制仍然是由氨基糖苷修飾酶(AMEs)進(jìn)行的直接酶催化[29]。酶解氨基糖苷失活是通過乙?；?、磷酸化或核苷酸化來實現(xiàn)的。由致病菌表達(dá)的一類酶具有實現(xiàn)各種機(jī)制的能力,主要包括：N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，O-磷酸轉(zhuǎn)移酶和O-核苷酸轉(zhuǎn)移酶。

氨基糖苷類抗生素N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(AACs)是主要的革蘭陰性細(xì)菌如腸桿菌科的抗性來源，但也見于革蘭陽性菌，如葡萄球菌，腸球菌和鏈球菌。氨基糖苷類抗生素O-磷酸轉(zhuǎn)移酶(APHs)主要存在于革蘭陽性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌中，其并發(fā)癥可引起嚴(yán)重的皮膚感染和中毒性休克綜合征[30-31]。并且APH的存在可為細(xì)菌提供高度的氨基糖苷類藥物抗性。氨基糖苷類抗生素腺苷轉(zhuǎn)移酶(ANTs)是臨床革蘭陰性生物體中發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗藥性的主要來源，例如腸桿菌科和假單胞菌屬。ANT類可催化核苷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)，該反應(yīng)將AMP(腺嘌呤核糖核苷酸)與已修飾的氨基糖苷類抗生素進(jìn)行共價連接，釋放焦磷酸鹽，并且修飾的氨基糖苷類抗生素不再能夠有效地阻止細(xì)菌翻譯。

2.2 氨基糖苷類抗生素的毒性

2.2.1 氨基糖苷類抗生素的腎毒性

腎毒性是氨基糖苷類藥物報道的主要使用限制性毒性[32]。如果在臨床中發(fā)生此種不良反應(yīng)，其所致的腎功能損害通常在治療開始后數(shù)天(7～10d)出現(xiàn)。藥物戒斷后，損傷通常是輕微的和可逆的[33]，但在患有潛在腎病的患者中可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。其本質(zhì)上與血清肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)兩種指標(biāo)的升高有關(guān)。有幾個因素會增加氨基糖苷類相關(guān)腎毒性的風(fēng)險，包括患者年齡、性別、氨基糖苷類藥物濃度、治療持續(xù)時間、并發(fā)腎毒性藥物(即萬古霉素，兩性霉素B)、肝病、中性粒細(xì)胞減少癥和腹膜炎等?；颊吣I毒性的發(fā)病率介于3%～28%之間[34]。

氨基糖苷類抗生素在引起動物內(nèi)在腎毒性的的能力方面不同，在比較氮質(zhì)血癥和組織病理學(xué)的大鼠模型中，新霉素是最具腎毒性的，慶大霉素和妥布霉素位于中等水平，阿米卡星具有最低的腎毒性[35]。其他研究表明妥布霉素在大鼠中的腎毒性至少比慶大霉素低3倍。地貝卡星表現(xiàn)出與慶大霉素和妥布霉素類似的動物腎毒性。有研究表明，西索米星在動物中比慶大霉素具有更高的腎毒性。

雖然不同的氨基糖苷類抗生素在動物中顯示出不同的腎毒性效力，但任何對于安全性的比較也必須考慮它們的相對抗菌效力。奈替米星最初被選擇用于臨床開發(fā)，因為與其他氨基糖苷類相比，它在動物中具有較低的毒性[36]。然而，在大鼠體內(nèi)實驗中，奈替米星比妥布霉素和慶大霉素表現(xiàn)出更高的腎毒性，并且其毒性與腎組織水平無關(guān)，且其濃度在大鼠腎臟中比妥布霉素高2～3倍。氨基糖苷類抗生素的腎毒性也是限制其在臨床使用的主要原因之一。

2.2.2 氨基糖苷類抗生素的耳毒性

雖然此不良反應(yīng)在臨床較為罕見，但氨基糖苷類抗生素引起的耳毒性通常是不可逆的，這使其成為一個嚴(yán)重的臨床問題。氨基糖苷類誘導(dǎo)的耳毒性以劑量累積和特異性作用的方式發(fā)生，后者可能是由遺傳因素引起的。雖然氨基糖苷類藥物引起的腎毒性和耳毒性的病理生理學(xué)有一些相似之處，但它們在人類的臨床研究中并沒有一定的相關(guān)性。較高的總累積劑量和長期治療能夠增加耳毒性的風(fēng)險。研究報道的耳毒性發(fā)生率差異很大，主要取決于受試者群體、治療參數(shù)、評估方法和聽力損傷的定義標(biāo)準(zhǔn)。

在持續(xù)約5～7d的急性感染的治療中，大約20%的患者可能發(fā)生由于使用氨基糖苷類抗生素引起的聽力損失，并且約15%可能影響平衡[37]。然而，使用高頻測試程序時，對53名患者的前瞻性研究確定了約47%的聽力損失。氨基糖苷類誘導(dǎo)的耳毒性是由于對耳蝸和前庭毛細(xì)胞的破壞。其對毛細(xì)胞損傷是選擇性的，從耳蝸下部的外毛細(xì)胞開始向內(nèi)作用。這個過程導(dǎo)致聽力損失主要發(fā)生在高頻范圍內(nèi)，隨后影響低頻范圍。有證據(jù)表明，耳蝸和前庭的耳毒性在一部分患者中是可逆的[38]。然而，一旦發(fā)生內(nèi)耳和前庭的聽覺細(xì)胞和前庭感覺神經(jīng)細(xì)胞的損失，卻往往是不可逆的。

在幾種不同的氨基糖苷類藥物的比較中，西索米星引起了最大的耳蝸和前庭毒性，其次是慶大霉素。在動物研究中，慶大霉素和西索米星相對妥布霉素和阿米卡星更具耳毒性。對豚鼠的研究表明，與慶大霉素，妥布霉素和阿米卡星相比，奈替米星的耳蝸和前庭毒性更小[39]。地貝卡星的耳毒性與阿米卡星類似，此外，研究顯示阿貝卡星在大鼠中的毒性低于地貝卡星以及阿米卡星。

3 目前氨基糖苷類抗生素的主要臨床應(yīng)用及拓展應(yīng)用的可能性

雖然氨基糖苷類抗生素的發(fā)展遇到了一些阻力，但是，隨著多重耐藥菌株，尤其是革蘭陰性菌引起的醫(yī)院感染的增加，人們對臨床使用氨基糖苷類抗生素的興趣重新燃起，并且對氨基糖苷類抗生素進(jìn)行了新的臨床應(yīng)用場景開發(fā)，使其重新煥發(fā)了活力。如前所述，目前已有一些半合成類氨基糖苷類抗生素具有改良的優(yōu)點，獲得了更好的應(yīng)用。

除了在發(fā)展中國家經(jīng)常作為主要抗生素使用外，氨基糖苷類藥物通常用于工業(yè)化國家，用于防止嬰兒易患生命危險的敗血癥，并發(fā)癥引起的尿路感染，腹腔內(nèi)感染和骨髓炎[40]。美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了9種氨基糖苷類抗生素用于臨床：慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，鏈霉素，新霉素，卡那霉素，巴龍霉素，奈替米星和壯觀霉素。由于結(jié)構(gòu)和藥動學(xué)的差異，藥物在一定程度上表現(xiàn)出不同的抗微生物活性，因此具有不同的臨床適應(yīng)癥。

3.1 氨基糖苷類抗生素的抗感染應(yīng)用

3.1.1 下呼吸道感染中的氨基糖苷類抗生素

最初，由于氨基糖苷類抗生素具有對下呼吸道感染的良好抗菌活性和極強(qiáng)的穿透肺部屏障能力，因此成為了治療下呼吸道感染的優(yōu)選藥物。但隨著研究及應(yīng)用的深入，氨基糖苷類抗生素不再是用于治療肺炎的優(yōu)選抗菌藥物[41]。這主要是由于3點原因：(1)這些藥物在肺泡內(nèi)襯液中濃度較低；(2)通過發(fā)炎的肺組織內(nèi)存在的酸性pH使氨基糖苷類失活；(3)有很高的腎毒性風(fēng)險，且通常在危重患者中更加嚴(yán)重。2007年美國傳染病學(xué)會/美國胸科學(xué)會(IDSA / ATS)指南中將氨基糖苷類抗生素作為治療肺部感染的二線選擇，在假單胞菌肺炎相關(guān)病例中，氨基糖苷類抗生素有著臨床應(yīng)用的相關(guān)記錄[42]。

3.1.2 感染性心內(nèi)膜炎(IE)中的氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素長期以來一直是IE的主要治療手段。慶大霉素與細(xì)胞壁活性劑被均列于在臨床指南推薦的治療方案中。向青霉素中加入慶大霉素，能夠在草綠色鏈球菌和葡萄球菌性心內(nèi)膜炎的體外實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)揮協(xié)同殺菌作用，但是該方案的益處尚未在臨床上得到證實。然而，另有研究表明，使用慶大霉素可能不會增加明顯的有益效果，甚至可能與不良反應(yīng)相關(guān)[42]。根據(jù)目前的建議，青霉素和慶大霉素的聯(lián)合2周治療方案，可用于代替鏈球菌天然瓣膜IE的標(biāo)準(zhǔn)中單一β-內(nèi)酰胺抗生素4周療法。

3.1.3 尿路感染UTI中的氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類藥物在尿液中的濃度達(dá)到血清濃度的25～100倍，大約99%的給藥劑量最終在尿液中被原樣排出，其主要通過腎小球濾過排出體外。因此，氨基糖苷類藥物是治療復(fù)雜UTI的一種非常有效的工具。在針對UTI的許多常用一線抗生素的耐藥性迅速蔓延的時代，氨基糖苷類藥物在這一特定環(huán)境中可能具有重要價值。但在腎功能下降的患者中，氨基糖苷類抗生素的半衰期會有所延長，因此在此情況下應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.2 氨基糖苷類抗生素抗病毒和抗艾滋病活性

氨基糖苷類抗生素研究中一個令人興奮的領(lǐng)域是其在HIV治療中的應(yīng)用。在過去的幾十年中，它們對抗HIV-1的功效已經(jīng)被廣泛證明。研究表明，氨基糖苷類抗生素和氨基糖苷類衍生物/結(jié)合物能夠靶向HIV生命周期中的多個步驟，并且對特定靶標(biāo)呈現(xiàn)出較高的特異性。用于治療HIV的主要是氨基糖苷類-精氨酸結(jié)合物(AArC)和氨基糖苷類-聚精氨酸結(jié)合物(APArC)[43]，這些化合物特別能夠靶向多種病毒生命周期的關(guān)鍵過程。

Tor等[44]提出了另一種氨基糖苷類抗生素可能的作用機(jī)制，他們證明了各種氨基糖苷類在結(jié)合時引起切割RNA的能力。其研究表明，結(jié)合可能導(dǎo)致RNA骨架的扭曲，使其易于進(jìn)行分子內(nèi)酯交換。在A位點和HIV-1 TAR RNA的最小化形式中的特定核堿基處觀察到切割。由此可見，氨基糖苷類抗生素在未來不僅具有抗菌治療作用，而且在治療和預(yù)防HIV-1方面也具有極其廣泛的作用。

3.3 氨基糖苷類抗生素在治療遺傳性疾病方面的潛力

盡管科學(xué)界已經(jīng)研究了70多年氨基糖苷類抗生素的抗菌療效，但它們在治療人類遺傳性疾病方面的潛力直到今年才被發(fā)現(xiàn)。在發(fā)現(xiàn)鏈霉素近20年后，研究發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類抗生素能夠抑制提前終止密碼子PTC(premature termination codon)的閱讀并恢復(fù)大腸埃希菌中的全長蛋白質(zhì)產(chǎn)生。PTC通常是堿基對插入，缺失或取代的結(jié)果，能夠?qū)е律w產(chǎn)生錯誤截短的非功能性蛋白質(zhì)。在人體中，PTC與1800多種遺傳性疾病有關(guān)。因此，對許多遺傳性疾病的治療，抑制PTCs是一種可行的策略[45]。

PTC抑制在哺乳動物細(xì)胞中的潛力首先通過慶大霉素抑制由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)中的常見突變引起的PTC的能力來證明。這些研究調(diào)查了氨基糖苷類抗生素慶大霉素抑制PTCs的能力，并發(fā)現(xiàn)它確實能夠抑制CFTR中的PTC，從而產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)。后續(xù)研究氨基糖苷類抗生素如慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星相對于由PTC產(chǎn)生的截短蛋白質(zhì)表現(xiàn)出全長蛋白質(zhì)水平的劑量依賴性增加，證明氨基糖苷類抗生素可以有效抑制與其他遺傳疾病相關(guān)的PTC。

2009年，Baasov及其同事報道了與慶大霉素相比，新型氨基糖苷類衍生物(NB54)的開發(fā)具有更好的通讀效率和更低的毒性[46]。該化合物在體外模擬針對具有引起疾病的無義突變的基因的DNA片段進(jìn)行測試。NB54表現(xiàn)出針對Duchenne肌營養(yǎng)不良癥，Hurler綜合征和囊性纖維化等病癥有關(guān)的基因的增強(qiáng)的PTC抑制能力。但用氨基糖苷類抗生素治療遺傳疾病時產(chǎn)生的問題是非特異性結(jié)合相關(guān)的毒性。然而，該研究強(qiáng)調(diào)了設(shè)計具有增強(qiáng)的靶特異性和廢除毒性的氨基糖苷類抗生素的可行性和前景。

4 展望

近年來，氨基糖苷類抗生素的臨床使用增加，是由于各大醫(yī)院限制使用這類抗生素而使耐藥性降低的原因。改進(jìn)的劑量方案和治療藥物監(jiān)測，使得氨基糖苷類抗生素的使用對于經(jīng)驗治療更安全。在過去10年中，隨著學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的不懈努力，已經(jīng)產(chǎn)生了許多新的臨床氨基糖苷類候選化合物，其對許多抗性菌株具有活性并且可能具有較少的副作用。

面對目前臨床中嚴(yán)重缺乏新型抗生素，特別是那些具有抗革蘭陰性細(xì)菌活性的抗生素，氨基糖苷類抗生素的日后發(fā)展仍然具有光明的前景。2018年6月26日，美國FDA批準(zhǔn)新一代氨基糖苷類Zemdri(plazomicin)可適用于碳青霉烯類耐藥和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌所致的復(fù)雜性尿路感染(包括腎盂腎炎)的成人患者治療[47]，盡管在今天這個藥物被撤市，但其顯示的臨床價值，仍然有理由保持樂觀的態(tài)度和信心。