補(bǔ)腎陽(yáng)與補(bǔ)腎陰中藥抗骨質(zhì)疏松作用的研究進(jìn)展

夏天爽，薛黎明，張巧艷,3，辛海量，李睿旻，秦路平,3

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海200433；2.上海市疾病預(yù)防中心，上海 200336；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，從而導(dǎo)致高骨折率的全身代謝性骨病[1]，在老年人群和絕經(jīng)后婦女中較為多見(jiàn)。目前，我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者數(shù)量龐大，社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)極重，抗骨質(zhì)疏松藥物的研發(fā)已成為醫(yī)藥界的熱門領(lǐng)域之一。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨”，《醫(yī)精經(jīng)義》記載：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所主也；髓者，腎精所生，精足則髓足，髓足者則骨強(qiáng)”；《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》同樣提出“腎主骨髓，在體為骨”。以上理論均揭示了骨質(zhì)疏松癥的病因與腎氣衰、腎精虛少、骨髓化源不足有著密不可分的關(guān)系?，F(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，補(bǔ)腎中藥在骨代謝調(diào)控、骨丟失防治等方面具有良好效果，又因其具有毒副作用小的特點(diǎn)，被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛接納。補(bǔ)腎中藥依據(jù)其作用效果可分為補(bǔ)腎陽(yáng)中藥和補(bǔ)腎陰中藥。本文基于腎虛與骨萎的關(guān)系，重點(diǎn)對(duì)補(bǔ)腎陽(yáng)中藥和補(bǔ)腎陰中藥治療骨質(zhì)疏松癥的作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期為補(bǔ)腎中藥抗骨質(zhì)疏松的發(fā)展提供借鑒。

1 腎虛與骨萎

1.1 腎精虧虛與骨質(zhì)疏松癥

根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生多源于腎精虧損。臨床流行病學(xué)研究顯示，患有骨質(zhì)疏松癥的患者多伴有腰膝酸軟、視物模糊、眼睛干澀、易脫發(fā)、易怒、畏冷、頭暈、耳鳴、氣短等癥，而這些癥狀在中醫(yī)理論中均是由于腎精虧損、腎氣不足所致[2]。有學(xué)者借助廣義線性模型研究中醫(yī)病證對(duì)骨質(zhì)疏松診斷的影響，結(jié)果顯示，中醫(yī)常說(shuō)的這些癥狀能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和診斷骨質(zhì)疏松癥[3]。此外，學(xué)者還將中醫(yī)病證與西醫(yī)診斷指標(biāo)相結(jié)合，結(jié)果顯示，此法可明顯提高骨質(zhì)疏松癥預(yù)測(cè)及診斷的準(zhǔn)確性，降低發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

大量現(xiàn)代藥理學(xué)研究同樣證實(shí)腎精虧虛是誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素。腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥是由慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的骨代謝病，其多發(fā)生在患有慢性腎臟疾病及末期腎臟疾病的患者，表現(xiàn)為鈣磷代謝障礙、甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致骨量減少，誘發(fā)骨質(zhì)疏松。在腎切除術(shù)動(dòng)物模型研究中，5/6腎切除大鼠骨密度明顯降低，堿性磷酸酶(ALP)及抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)等骨代謝標(biāo)志物水平發(fā)生異常變化，骨丟失嚴(yán)重[4]。在皮質(zhì)酮注射致腎虛大鼠模型中，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能減退可導(dǎo)致骨密度下降，誘發(fā)骨質(zhì)疏松[5]。此外，臨床上患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性多伴有腎陰虛的癥狀，這同樣符合腎精虧虛致骨質(zhì)疏松的理論。以上研究結(jié)果均表明骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與腎精虧虛有著密不可分的關(guān)系。

1.2 “腎陰陽(yáng)”與骨穩(wěn)態(tài)

骨質(zhì)疏松發(fā)生的根本機(jī)制在于機(jī)體骨重建的失衡，即破骨細(xì)胞去除舊骨(骨吸收)和成骨細(xì)胞形成新骨(骨形成)的失衡。骨重建過(guò)程受到多方面因素的影響，其分子機(jī)制主要涉及信號(hào)通路、遺傳基因及激素水平，而在激素水平上，雌激素缺乏是公認(rèn)的導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要原因。雌激素可減少破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨量。許多補(bǔ)腎陽(yáng)中藥的活性成分(尤其是黃酮類)多具有雌激素樣作用，可作用于破骨細(xì)胞，抑制骨吸收。在骨代謝關(guān)鍵信號(hào)通路的研究中，成骨細(xì)胞上的BMP/Smads及Wnt/β-catenin通路主要影響骨形成[6]，而破骨細(xì)胞上的OPG/RANKL/RANK通路則主要影響骨吸收[7]。由此看來(lái)，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞信號(hào)通路上的調(diào)控因子具有較強(qiáng)的專屬性，且根據(jù)“陰成形，陽(yáng)化氣”理論，推測(cè)骨穩(wěn)態(tài)中骨形成與骨吸收具有陰陽(yáng)屬性。趙東峰等[8]同樣提出成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨穩(wěn)態(tài)中存在典型的陰陽(yáng)關(guān)系，成骨細(xì)胞及其主導(dǎo)的骨生成屬于“陰”，破骨細(xì)胞及其主導(dǎo)的骨吸收屬于“陽(yáng)”，二者動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮維持骨穩(wěn)態(tài)的作用。此外，他還將成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞通路中的調(diào)節(jié)因子進(jìn)一步劃分陰陽(yáng)，意在闡明骨代謝中多形式、多功能的陰陽(yáng)調(diào)節(jié)機(jī)制。

腎虛同樣分陰陽(yáng)。腎陽(yáng)虛的癥狀為腰膝酸軟、四肢發(fā)冷、畏寒，甚至還有水腫，為“寒”的癥狀；腎陰虛的癥狀為“熱”，主要有燥熱、盜汗、虛汗、頭暈、耳鳴等癥狀?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期注射地塞米松會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-靶腺軸功能亢進(jìn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)含量增加，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)與環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的比值升高，符合腎陰虛的指標(biāo)水平[9]。而大鼠去卵巢兼注射氫化可的松可導(dǎo)致腎陽(yáng)虛，表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，ACTH含量、腎上腺系數(shù)下降，cAMP/cGMP水平降低[10]。這兩種模型的建立均可導(dǎo)致骨密度降低，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。針對(duì)不同的腎虛型骨質(zhì)疏松癥，分別采用補(bǔ)腎陽(yáng)中藥和補(bǔ)腎陰中藥加以治療，符合中醫(yī)“辨證論治”理論，且在現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)中獲得廣泛認(rèn)可。

2 補(bǔ)腎陽(yáng)中藥對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用及相關(guān)機(jī)制

補(bǔ)腎陽(yáng)中藥在促進(jìn)骨形成與抑制骨吸收、改善骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞骨向與脂向分化平衡失調(diào)、促進(jìn)性激素和細(xì)胞因子分泌、對(duì)抗細(xì)胞氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)鈣磷代謝等方面發(fā)揮積極作用。其中，以抑制破骨細(xì)胞活性、減緩骨吸收為主。代表藥物主要有淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉、蛇床子等。

2.1 淫羊藿

淫羊藿是小檗科植物淫羊藿EpimediumbrevicornumMaxim.，箭葉淫羊藿Epimediumsagittatum(Sieb.et Zucc.)Maxim.，柔毛淫羊藿EpimediumpubescensMaxim.或朝鮮淫羊藿EpimediumkoreanumNakai的干燥地上部分，性味辛、甘、溫，歸肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)除濕的功效?？傸S酮類(如淫羊藿苷)是其抗骨質(zhì)疏松的主要活性成分。

研究表明，淫羊藿對(duì)抗骨丟失多與其雌激素樣作用有關(guān)。雌激素缺失可抑制破骨細(xì)胞凋亡，促使破骨前體細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨吸收增加[11]。淫羊藿苷是淫羊藿中主要活性成分之一，可激活雌激素受體(ER)介導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK和JNK 信號(hào)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化，并提高其骨礦化水平[12]。淫羊藿苷還可選擇性調(diào)節(jié)下丘腦不同核團(tuán)ERβ的mRNA表達(dá)，促進(jìn)雌激素的合成。此外，雌激素缺失還可導(dǎo)致骨保護(hù)素(OPG)水平下降，核因子κB受體活化因子配體(RANKL)水平升高，致使骨吸收大于骨形成。淫羊藿總黃酮可有效抑制糖皮質(zhì)激素對(duì)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的影響，阻止由于RANKL/OPG過(guò)表達(dá)所導(dǎo)致的破骨細(xì)胞過(guò)度活化，有效抑制骨吸收[13]。

淫羊藿不僅能夠發(fā)揮雌激素樣作用，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能，它對(duì)成骨細(xì)胞的骨形成同樣具有一定的促進(jìn)作用。一方面，淫羊藿苷可通過(guò)ER激活BMP/Smad信號(hào)通路，促進(jìn)成骨分化相關(guān)因子，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)和核心結(jié)合蛋白因子2(Runx-2)mRNA的表達(dá)。另一方面，淫羊藿總黃酮類成分可通過(guò)Wnt/β-catenin途徑調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化功能，上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)以及骨形成蛋白BMP-2、BMP-7的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨形成[14]。

2.2 巴戟天

巴戟天為茜草科植物巴戟天MorindaofficinalisHow的干燥根，性辛、甘，微溫，歸腎、肝經(jīng)，具有補(bǔ)腎助陽(yáng)、祛風(fēng)除濕的功效。巴戟天的主要活性成分有巴戟天多糖類、蒽醌類及環(huán)烯醚萜苷類。

巴戟天抑制骨吸收的作用機(jī)制主要與調(diào)控OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)有關(guān)。研究表明，巴戟天能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌OPG，抑制RANKL，從而改善骨質(zhì)疏松癥患者OPG/RANKL比例失衡狀況，降低破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，達(dá)到防治骨丟失的作用[15]。植物雌激素可以緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。多項(xiàng)藥理實(shí)驗(yàn)表明，巴戟天及其主要成分水晶蘭苷、多糖類成分可顯著改善去卵巢動(dòng)物的骨丟失，抑制RANKL及白介素(IL)-1、IL-6水平，降低骨吸收標(biāo)志物TRAP及腎虛標(biāo)志物ACTH、皮質(zhì)酮(CORT)的表達(dá)[16-17]，展現(xiàn)較強(qiáng)的植物雌激素樣作用。

在促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成方面，巴戟天同樣展現(xiàn)較強(qiáng)的活性。其中，巴戟天多糖可作用于Wnt/β-catenin通路，下調(diào)DKK-1蛋白水平；巴戟天水提物與巴戟天多糖均可顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞TGF-β1和核心結(jié)合因子α1(Cbfα1)mRNA的表達(dá)；巴戟天蒽醌類成分可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、增強(qiáng)ALP及骨鈣素(BGP)活性。此外，巴戟天及其主要成分還可通過(guò)調(diào)控NF-κB/MAPK及BMP-2/Runx-2/Osterix通路達(dá)到促進(jìn)骨形成的作用[18]。

2.3 肉蓯蓉

肉蓯蓉屬列當(dāng)科植物肉蓯蓉CistanchedeserticolaY.C.Ma或管花肉蓯蓉Cistanchetubulosa(Schenk) Wight干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖，性溫，味甘、咸，歸腎、大腸經(jīng)，具補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血之功效。其主要活性成分為苯乙醇苷類，如肉蓯蓉苷、毛蕊花糖苷和松果菊苷等。

研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉發(fā)揮補(bǔ)腎壯陽(yáng)功效的有效成分主要為兩種苯乙醇苷類，毛蕊花糖苷和松果菊苷，它們具有激活腎上腺、釋放皮質(zhì)激素的作用。這兩種成分作用于Hela細(xì)胞后，可上調(diào)含雌激素反應(yīng)元件的熒光素酶活性，展現(xiàn)出植物雌激素作用[19]。骨微環(huán)境中的多種細(xì)胞因子在骨代謝調(diào)控方面同樣起到了不可忽視的作用。IL-1、IL-6和TNF-α為促進(jìn)骨吸收的炎性細(xì)胞因子，可直接或間接作用于破骨前體細(xì)胞，誘導(dǎo)其分化為成熟破骨細(xì)胞。肉蓯蓉可顯著降低IL-1β的陽(yáng)性表達(dá)，阻止破骨單核前體細(xì)胞的相互融合，進(jìn)而抑制其向破骨細(xì)胞分化，減緩骨吸收[20]。肉蓯蓉同樣可顯著降低TNF-α水平。TNF-α一方面可直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化并刺激其活性，另一方面可通過(guò)干擾OPG/RANKL/RANK信號(hào)系統(tǒng)，以旁分泌形式促進(jìn)破骨細(xì)胞活化，刺激骨吸收[21]。肉蓯蓉通過(guò)調(diào)控TNF-α抑制破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化，并間接上調(diào)OPG/RANKL的比值，減緩骨吸收程度[20]。

肉蓯蓉作用于成骨細(xì)胞的相關(guān)報(bào)道同樣集中于苯乙醇苷類活性成分。肉蓯蓉苯乙醇苷類可作用于BMP/Smads信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞BMP-2的表達(dá)；并上調(diào)成骨分化相關(guān)因子( bFGF，IGF-1，OSX，Runx-2)mRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化，抑制其向其他細(xì)胞分化。此外，肉蓯蓉還具有抗氧化作用，可通過(guò)清除活性氧自由基緩解骨基質(zhì)的降解，進(jìn)而減少骨丟失[22]。

2.4 蛇床子

中藥蛇床子是傘形科植物蛇床Cnidiummonnieri(L.) Cuss.的干燥成熟果實(shí)，性辛、苦、溫，歸腎經(jīng)，有溫腎壯陽(yáng)、殺蟲止癢的功效。蛇床子的主要活性成分為香豆素類，其中蛇床子素含量最高，在治療骨質(zhì)疏松方面具有較大潛力。

在影響破骨細(xì)胞水平方面，蛇床子總香豆素可抑制破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，從而抑制成熟破骨細(xì)胞的骨吸收。在分子水平上，蛇床子素可調(diào)控RANK+RANKL/TRAP6/ Mkk/ JNK途徑，通過(guò)抑制RANKL、TRAP等相關(guān)蛋白的表達(dá)以及c-Jun氨基末端激酶(JNK)1/2磷酸化水平，刺激破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收[23]。另有學(xué)者用蛇床子素對(duì)5/6腎切除小鼠模型給藥2個(gè)月并觀察相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)使用蛇床子素治療后，腎切除小鼠的破骨細(xì)胞數(shù)量明顯減少，骨吸收相關(guān)蛋白表達(dá)TRAP和MMP-9水平降低[24]。此結(jié)果證明蛇床子素能夠抑制破骨細(xì)胞形成，部分逆轉(zhuǎn)5/6腎切除小鼠的骨量丟失，與中醫(yī)“腎主骨”理論相得益彰。

在促進(jìn)骨形成方面，蛇床子素能夠顯著提高成骨分化相關(guān)因子Runx-2、bFGF、IGF-I及Osterix基因的表達(dá)，并促進(jìn)OPG的分泌和鈣鹽沉積，從而增強(qiáng)細(xì)胞成骨性活動(dòng)[25]。說(shuō)明蛇床子素能夠通過(guò)影響B(tài)MP-2/Runx-2/Osterix信號(hào)通路增強(qiáng)成骨細(xì)胞骨形成。此外，含有蛇床子的中藥小復(fù)方骨疏丹可促進(jìn)成骨樣細(xì)胞UMR106的增殖、分化及骨礦化水平，增強(qiáng)去卵巢大鼠的骨密度[26]，也可從側(cè)面說(shuō)明蛇床子可在一定程度上促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成。

2.5 其他補(bǔ)腎陽(yáng)中藥

大量研究表明，另有多種補(bǔ)腎陽(yáng)中藥具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用，其作用機(jī)制多與抑制破骨細(xì)胞骨吸收相關(guān)。續(xù)斷具有甘溫助陽(yáng)之功效，一方面能夠影響OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)，上調(diào)OPG/RANKL的比值；另一方面可通過(guò)激活p38和ERK1/2信號(hào)通路，防治骨丟失[27]。補(bǔ)骨脂屬補(bǔ)腎壯陽(yáng)之要藥，其主要活性成分補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂素、新補(bǔ)骨脂異黃酮等，可有效降低TNF-α 、IL-1和IL-6的分泌[28]，從而達(dá)到抑制破骨細(xì)胞活性、減緩骨吸收的功效。仙茅性辛、熱，可治療腎陽(yáng)不足、陽(yáng)痿精冷等癥。仙茅可通過(guò)調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平，改善下丘腦-腎上腺軸的功能，間接促進(jìn)鈣和磷的吸收；且促進(jìn)OPG分泌，上調(diào)OPG/RANKL比值，抑制骨吸收。此外，仙茅苷能夠顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞的相關(guān)活性，此過(guò)程與雌激素信號(hào)通路明顯相關(guān)，且主要作用于雌激素受體α亞型[29]。組織蛋白酶K(CK)是破骨細(xì)胞中表達(dá)量最高、溶骨活性最強(qiáng)的一種半胱氨酸蛋白酶，是骨吸收過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵酶?！把a(bǔ)腎強(qiáng)骨要藥”骨碎補(bǔ)可有效抑制CK的活性，阻止有機(jī)成分在骨基質(zhì)中的降解，防止骨質(zhì)的再吸收[30]。

3 補(bǔ)腎陰中藥對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用及相關(guān)機(jī)制

補(bǔ)腎陰中藥可雙向調(diào)節(jié)骨形成與骨吸收，其中以促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成來(lái)改善骨代謝失衡為主。該過(guò)程主要通過(guò)刺激維生素D和間斷性甲狀旁腺激素分泌，提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的速率來(lái)完成。在分子水平方面，補(bǔ)腎陰中藥多通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)骨形成。補(bǔ)腎陰中藥的代表藥物有熟地黃、女貞子、何首烏等。

3.1 熟地黃

熟地黃為玄參科植物地黃RehmanniaglutinosaLibosch.干燥塊根的炮制加工品，性微溫，味甘，歸肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)血滋陰，益精填髓的功效。其主要活性成分為環(huán)烯醚萜苷類和苯乙醇苷類，其中，梓醇、毛蕊花糖苷為熟地黃中含量較高、活性較好的單體化合物。

研究表明，熟地黃可通過(guò)多種途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成。張乃丹[31]研究了熟地黃環(huán)烯醚萜苷和苯乙醇苷類成分調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜苷類成分梓醇和苯乙醇苷類成分毛蕊花糖苷可調(diào)節(jié)BMP和IGF/IGF-1R信號(hào)通路，促進(jìn)β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的積累，從而加速成骨細(xì)胞的增殖和分化。熟地黃還可作用于BMP/Smad通路，上調(diào)Runx-2及Osteriex蛋白的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)是Wnt/β-catenin通路上的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，能夠使細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin磷酸化及泛素化，最后被蛋白酶降解。梓醇和毛蕊花糖苷可顯著抑制GSK3β的表達(dá)，促進(jìn)β-catenin的積累及入核，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)控成骨細(xì)胞的增殖和分化[32]。此外，通過(guò)分子對(duì)接和Western blot分析，發(fā)現(xiàn)梓醇、松果菊苷和毛蕊花糖苷可促進(jìn)成骨細(xì)胞中胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)的表達(dá)，抑制GSK3β和過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR-γ)的表達(dá)[31]，進(jìn)一步證實(shí)了熟地黃可顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成。

熟地黃抑制骨吸收的過(guò)程主要與調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)。JAK/STAT信號(hào)通路是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一條與骨代謝相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，干擾素可通過(guò)激活JAK/STAT 信號(hào)通路促進(jìn)破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。研究表明，以熟地黃為君藥的六味地黃丸可通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路，提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松兼腎陰虛證患者的免疫力，以及抑制骨吸收相關(guān)蛋白的表達(dá)，維持骨代謝平衡，達(dá)到治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用[33]。

3.2 女貞子

女貞子為木犀科常綠喬木女貞LigustrumlucidumAit.的成熟果實(shí)，具有滋補(bǔ)肝腎、烏須明目的功效。女貞子中的主要成分有環(huán)烯醚萜苷類，如女貞苷，以及三萜酸類，如齊墩果酸、熊果酸。

女貞子抗骨質(zhì)疏松的過(guò)程多與調(diào)節(jié)鈣敏感受體(CaSR)的表達(dá)有關(guān)。CaSR是一種G蛋白偶聯(lián)受體，甲狀旁腺細(xì)胞表面的CaSR可將細(xì)胞外鈣濃度的變化信號(hào)轉(zhuǎn)換并傳導(dǎo)入胞內(nèi)，糾正鈣代謝失調(diào)，維持鈣濃度的穩(wěn)定。而當(dāng)CaSR缺失時(shí)，這種信號(hào)的傳入被阻斷，進(jìn)而導(dǎo)致鈣吸收紊亂[1]。骨骼系統(tǒng)是人體內(nèi)CaSR分布最多的地方，CaSR可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞骨形成過(guò)程中的關(guān)鍵步驟及軟骨的分化與鈣化。研究表明，女貞子醇提物可明顯下調(diào)CaSR的表達(dá)，抑制尿鈣的排泄。它通過(guò)拮抗鈣敏感受體，激發(fā)甲狀旁腺素(PTH)的短脈沖釋放，糾正體內(nèi)負(fù)鈣平衡，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[34]。女貞子還可促進(jìn)活性維生素D3的生物合成，調(diào)控維生素D受體和鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腸鈣吸收，抑制高尿鈣排泄[35]。

女貞子不僅通過(guò)調(diào)節(jié)鈣代謝的平衡來(lái)間接調(diào)控骨代謝，還可通過(guò)直接維持骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡，以維持骨穩(wěn)態(tài)。研究表明，體外培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)女貞子提取物處理后，成骨分化能力明顯增強(qiáng)，而成脂分化能力明顯減弱，說(shuō)明女貞子可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化。另一方面，女貞子可作用于OPG/RANKL/RANK通路，提高OPG/RANKL比值，同時(shí)降低血清骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原C端肽(CTX-Ⅰ)水平，抑制破骨細(xì)胞骨吸收，以達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的作用[36]。

3.3 何首烏

何首烏是蓼科植物何首烏PolygonummultiflorumThunb.的干燥塊根，歸肝、心、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、益精血的功效，目前臨床上多用于心血管疾病、骨質(zhì)疏松等疾病的治療。何首烏的主要活性成分有二苯乙烯苷及蒽醌類等。

何首烏調(diào)節(jié)骨代謝多與改善腎功能有關(guān)。研究表明，何首烏可作為氧化自由基清除劑，改善腎臟的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，減少腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化。同時(shí)，它還可提高腎臟中1α-羥化酶的活性，增加骨鈣、骨磷和骨羥脯氨酸含量，致使骨密度、腰椎和股骨的最大載荷增加，骨質(zhì)量得以改善[37]。此外，另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，何首烏提取液可明顯增強(qiáng)去卵巢大鼠骨組織和血清中成骨細(xì)胞的ALP活性，而對(duì)破骨細(xì)胞的標(biāo)志酶TRAP活性無(wú)顯著影響[38]。通過(guò)此研究結(jié)果推斷，補(bǔ)腎陰中藥何首烏在防治骨丟失方面對(duì)成骨細(xì)胞骨形成的作用大于其對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收的影響。

3.4 其他補(bǔ)腎陰中藥

大量藥理實(shí)驗(yàn)證明，多數(shù)補(bǔ)腎滋陰中藥具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用。枸杞子為茄科植物枸杞的成熟果實(shí)，《本草經(jīng)疏》稱其為“肝腎真陰不足，勞乏內(nèi)熱補(bǔ)益之要藥”。在調(diào)節(jié)骨代謝方面，枸杞子可促進(jìn)成骨細(xì)胞和間充質(zhì)骨髓干細(xì)胞中OPG蛋白的表達(dá)，抑制RANKL的表達(dá)，同時(shí)降低IL-1、IL-6 水平。枸杞多糖可增加糖皮質(zhì)激素致骨質(zhì)疏松模型大鼠骨密度，提高血清中的鈣含量，促進(jìn)ALP的分泌并增加鈣的吸收效率，減少尿鈣流失[39]。桑寄生為補(bǔ)腎補(bǔ)血要?jiǎng)?，可通過(guò)提高成骨細(xì)胞OPG水平及降低炎性因子表達(dá)兩方面促進(jìn)骨形成[39]。山茱萸為收斂性補(bǔ)血?jiǎng)?，山茱萸總苷通過(guò)調(diào)節(jié)瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族(TRPV)5、TRPV6的相對(duì)表達(dá)量，從而調(diào)節(jié)骨組織中破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的功能，使骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝平衡向骨形成方向轉(zhuǎn)變，以達(dá)到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的功效[40]。

4 總結(jié)

綜上所述，補(bǔ)腎陽(yáng)中藥與補(bǔ)腎陰中藥均可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成與抑制破骨細(xì)胞骨吸收以達(dá)到防治骨丟失的作用。在具體作用機(jī)制上，筆者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎陽(yáng)中藥多側(cè)重于展現(xiàn)與骨吸收相關(guān)的植物雌激素樣作用，以及調(diào)節(jié)骨吸收相關(guān)蛋白的表達(dá)；而補(bǔ)腎陰中藥多作用于成骨分化相關(guān)因子及Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控，這與陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)中“陰成形，陽(yáng)化氣”理論相得益彰。而兩者在骨代謝中多形式、多功能的調(diào)節(jié)機(jī)制同樣體現(xiàn)了“陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰”的特點(diǎn)。然而，以上僅是筆者基于文獻(xiàn)研讀做出的總結(jié)與推論，相信隨著我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，補(bǔ)腎陽(yáng)和補(bǔ)腎陰中藥治療骨質(zhì)疏松的作用及機(jī)制將得到進(jìn)一步闡明。