血液透析通路狹窄的發(fā)生機制及防治

樊雪強， 劉 鵬

（中日友好醫(yī)院心臟血管外科，北京 100029）

隨著國內(nèi)人口老齡化及慢性病的快速進展，終末期腎病的發(fā)病率也在逐年上升。目前終末期腎病病人總數(shù)為608 000例，平均透析年齡55歲，自體血管動靜脈瘺（arteriovenous fistula,AVF）和人工血管動靜脈內(nèi)瘺（arteriovenous graft,AVG）為主要的血管通路類型，占80.5%。2019年,中國腎臟病年度報告顯示，我國住院病人中慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）占4.8%。隨著年齡增長，占比逐漸升高，60歲以上達6.2%。常見病因為糖尿病腎病、高血壓腎病、梗阻性腎病和腎小球腎炎。導(dǎo)致透析病人住院的主要原因為心血管疾病，其次為血管通路事件和感染性疾病[1]。通路相關(guān)性并發(fā)癥包括：狹窄、血栓、瘤樣擴張及感染等。無論AVF還是AVG，吻合口狹窄是影響透析質(zhì)量并導(dǎo)致后續(xù)血栓形成的主要原因。本文就血液透析通路狹窄的發(fā)生機制及防治措施作以下闡述。

血液透析通路狹窄的發(fā)生機制

一、手術(shù)損傷

血液透析通路的歷史開始于直接動靜脈穿刺。由于每次透析后都需血管結(jié)扎以及出現(xiàn)相關(guān)損傷，應(yīng)用次數(shù)受限，僅用于搶救病人。1960年，美國的Quinton和Scriboner創(chuàng)建了動靜脈外瘺技術(shù)，是透析通路發(fā)展的第一個里程碑。由于反復(fù)血栓及感染，維持應(yīng)用時間僅為數(shù)周或數(shù)月。1966年，Brescia和Cimino報道了橈動脈-頭靜脈內(nèi)瘺的成功建立，使得透析血管通路進入新紀(jì)元。之后又發(fā)展出不同的吻合方式以及應(yīng)用移植物代替自體血管的建瘺模式，臨床應(yīng)用至今。手術(shù)構(gòu)建內(nèi)瘺時，首先游離部分動、靜脈，然后在阻斷狀態(tài)下應(yīng)用血管縫合線進行不同角度和不同方式的吻合，端端吻合、端側(cè)吻合和側(cè)側(cè)吻合。文獻提示，靜脈的游離長度、范圍與術(shù)后的再狹窄存在一定相關(guān)性。這是因為游離靜脈時會損傷其外膜滋養(yǎng)血管。另外在動脈血流充盈擴張的同時，靜脈壁自身的血氧供應(yīng)明顯下降。術(shù)后早期靜脈中層平滑肌細胞和外膜成纖維細胞向內(nèi)膜層遷移，以便接近血氧豐富的動脈血流[2]。動脈的鉗夾、阻斷亦作為術(shù)后內(nèi)膜增生的始動因素，繼而出現(xiàn)一系列氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，促使平滑肌細胞的遷移，導(dǎo)致管腔狹窄[3]。

二、解剖學(xué)改變導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂

內(nèi)瘺構(gòu)建后的靜脈與動脈呈現(xiàn)不同的角度（0°～90°），因血流動力學(xué)改變會在吻合口周圍出現(xiàn)渦流，周圍的血流剪切力亦發(fā)生變化。伯肅葉定律提示管腔內(nèi)徑增加會減慢血流速度，并降低血流作用于內(nèi)膜的切應(yīng)力。通常認為，中、高切應(yīng)力狀態(tài)下內(nèi)皮功能好，黏附分子表達減少，內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達增加，氧化應(yīng)激減少，而低切應(yīng)力時氧化應(yīng)激增加、一氧化氮產(chǎn)生減少，動脈粥樣硬化和內(nèi)膜增生明顯，同時血管具有收縮傾向[4]。剪切力引起的內(nèi)皮細胞功能障礙，可通過調(diào)節(jié)分泌血管活性物質(zhì)作出反應(yīng)，其中包括炎性細胞因子（高敏C反應(yīng)蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α）、抑制轉(zhuǎn)化生成因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）和結(jié)合血小板衍生生長因子 （platelet derived growth factor,PDGF）。通過調(diào)節(jié)血管生成并誘導(dǎo)膠原表達，產(chǎn)生細胞外基質(zhì)。在內(nèi)瘺吻合的不規(guī)則處（吻合口或靜脈瓣）出現(xiàn)湍流會導(dǎo)致局部低切應(yīng)力改變，炎性細胞浸潤增加并刺激中層平滑肌細胞增殖遷移，同時可延緩內(nèi)膜損傷后內(nèi)皮細胞的修復(fù)進程。Misra等[5]在狹窄、血栓內(nèi)瘺靜脈臨床研究中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的上調(diào)。在兔和小鼠的模型中，MMP被證明可通過內(nèi)彈力層的破壞來促進動脈擴張[6-7]。Weiss等[8]在狹窄內(nèi)瘺的增生內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)α平滑肌肌動蛋白，內(nèi)、中膜中有TGF-β、PDGF和內(nèi)皮素表達。內(nèi)皮素同樣具有促進平滑肌細胞收縮和內(nèi)皮細胞增生作用，且在終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）病人中水平升高。Stracke等[9]描述了狹窄內(nèi)瘺中炎癥細胞（巨噬細胞和淋巴細胞）、細胞因子和胰島素樣生長因子1之間可能的聯(lián)系。

在血液透析通路狹窄的形成與進展過程中存在很多不可控因素。ESRD病人已存在的炎癥及氧化應(yīng)激加劇的內(nèi)皮功能障礙[10]、手術(shù)損傷、穿刺損傷、反復(fù)血管腔內(nèi)成型術(shù)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞遷移等。

血液透析通路狹窄的防治措施

一、血管吻合時通路狹窄的預(yù)防

雖然狹窄存在上述多種不可控因素，但狹窄進展上游的血管吻合應(yīng)作為防治狹窄的可控因素之一，涉及手術(shù)切口設(shè)計、靶血管控制、動靜脈吻合技術(shù)及吻合角度等方面。

傳統(tǒng)AVF手術(shù)切口多為靜脈內(nèi)側(cè)縱切口或橫切口。Kordzadeh等[11]認為傳統(tǒng)切口在術(shù)后90 d的愈合過程中，局部炎癥反應(yīng)、瘢痕壓迫及細胞外基質(zhì)沉積是導(dǎo)致術(shù)后近吻合口狹窄的重要因素。傳統(tǒng)手術(shù)對靜脈的游離范圍過大，易出現(xiàn)術(shù)后游離靜脈成角。因此宜選擇靜脈外至動脈的“S”型切口。在38例改良切口與45例傳統(tǒng)切口的對比中，近吻合口狹窄率分別為5.3%和22.2%（P=0.029），內(nèi)瘺成熟率為76%和62%（P=0.168）。國內(nèi)也有學(xué)者選擇避開吻合口及游離靜脈的位置做切口，并未增加手術(shù)難度。因此，可將手術(shù)切口設(shè)計做為降低術(shù)后狹窄的預(yù)防因素。

術(shù)中游離靜脈血管時，過度牽拉及裸化可破壞血管結(jié)構(gòu)及滋養(yǎng)血管，加速血管壁的缺氧及負性重構(gòu)。在冠脈外科領(lǐng)域提倡靜脈橋血管的no-touch技術(shù)。在保留血管外膜和血管外周組織的情況下，可明顯提高靜脈橋血管的遠期通暢率。Samano等[12]長達16年的隨訪顯示，前者的靜脈橋血管通暢率為83%，高于傳統(tǒng)的64%，差異有明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

血管吻合中涉及血管縫線對血管的損傷。連續(xù)縫合后可出現(xiàn)局部過度壓迫導(dǎo)致的組織壞死、收線過緊導(dǎo)致的“荷包”收縮效應(yīng)、縫線周圍肉芽組織增生及中膜壞死等。這些均是術(shù)后狹窄的影響因素。由于動、靜脈之間的距離不同，內(nèi)瘺吻合角度存在差異。Ene-Iordache等[13]在體外模擬AVF端側(cè)吻合做了 4 個不同角度模型（30°、45°、60°、90°）。檢測發(fā)現(xiàn)，湍流集中在吻合口底部的動脈側(cè)和游離靜脈壁的內(nèi)側(cè)兩處。吻合角度越小，兩處的湍流面積越小，血流相對滯留時間越短，在30°或45°與60°或90°間存在明顯差異。因此，推薦在內(nèi)瘺構(gòu)建時選擇小角度吻合（30°），來預(yù)防再狹窄發(fā)生。Krishnamoorthy等[14]在豬體內(nèi)建立內(nèi)瘺模型。計算機模擬發(fā)現(xiàn)，自吻合口至近端靜脈平均壁切應(yīng)力逐漸下降，且平均壁切應(yīng)力與術(shù)后42 d的管腔狹窄程度成負相關(guān)。因此，提出根據(jù)病人動、靜脈解剖數(shù)據(jù)來調(diào)整吻合口形狀，制作個體化和接近理想狀態(tài)解剖學(xué)內(nèi)瘺的建議。

經(jīng)典AVF為腕部的橈動脈-頭靜脈端側(cè)吻合（radial artery deviation and reimplantation， RADAR），術(shù)后Ⅰ型狹窄發(fā)生率為43%～65%。2016年，Sadaghianloo等[15]報道RADAR方式，術(shù)中避免頭靜脈過度游離。53例RADAR，隨訪10～12個月。對比73例標(biāo)準(zhǔn)瘺發(fā)現(xiàn)，RADAR內(nèi)瘺的成熟率增加 （6周為75%比45%,P=0.001；3個月為 92%比 71%，P=0.000 3），近吻合口狹窄率降低（2%比41%，P=0.001），再干預(yù)率明顯下降（10%比74%，P=0.001）。筆者認為主要是由于保留靜脈的滋養(yǎng)血管及靜脈周圍神經(jīng)、脂肪和間充質(zhì)細胞的分泌功能。

二、通路狹窄的藥物預(yù)防

NIH的兩個多中心研究[16-17]提示，氯吡格雷可降低AVF建立后6周的血栓發(fā)生率，但未增加4～5個月后內(nèi)瘺側(cè)成熟比例。AVG病人服用雙嘧達莫和阿司匹林與安慰劑比較，可適度提高一期非輔助通暢率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但長期治療獲益尚未知。研究發(fā)現(xiàn)，在行雙抗治療時，進一步預(yù)防血栓形成方面無明顯獲益，但出血風(fēng)險反而會增加。AVG病人應(yīng)用華法林的隨機對照試驗[18]結(jié)果為陰性，其中5例出現(xiàn)6次大出血事件。研究設(shè)定的INR目標(biāo)值為1.4～1.9，低于華法林治療其他疾病時的目標(biāo)值。我國臺灣回顧分析了2002年至2012年血透病人數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)34 354例通路失功。結(jié)果顯示口服抗血小板藥物可提高AVF和AVG的通暢率。通路早期失功的危險因素有：≥65歲、糖尿病、高脂血癥、腦血管疾病、心力衰竭、外周動脈疾病和膿毒血癥。

血管緊張素Ⅱ是誘導(dǎo)刺激血管平滑肌細胞增殖的生長因子，也參與內(nèi)膜新生致內(nèi)瘺再狹窄的過程。臨床回顧研究發(fā)現(xiàn)，AVG病人口服血管緊張素抑制劑 （angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）藥物較未口服病人的通路免干預(yù)率高。另一研究顯示，AVG組病人口服ACEI獲益大于AVF組，但研究中未明確藥物的類型及劑量[19-20]。

三、通路狹窄的治療

血液透析通路狹窄的治療經(jīng)歷了修復(fù)、手術(shù)取栓、聯(lián)合球囊擴張、球囊擴張支架植入和經(jīng)皮機械血栓清除治療的階段。一項薈萃分析顯示，2002年之前手術(shù)取栓較腔內(nèi)治療具有優(yōu)勢，2002年之后腔內(nèi)與開放手術(shù)具有類似的效果[21]。由于腔內(nèi)治療具有微創(chuàng)、有效、保留靜脈資源的優(yōu)勢，目前成為透析通路狹窄的首選治療方式。針對中心靜脈狹窄和AVG靜脈吻合口狹窄，單純經(jīng)皮穿刺擴張成型（percutaneous transluminal angioplasty，PTA） 后的再狹窄率高。對照研究提示覆膜支架具有明顯優(yōu)勢。

藥物球囊是目前外周血管和冠脈介入的熱點，近年也應(yīng)用在通路狹窄的治療中。6個研究（2個隨機對照研究與4個隊列研究）對比了藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）在 AVF 和 AVG 狹窄處理中的效果。DCB的一期通暢率較單純PTA明顯升高（70%～97%比 0～25%）[22]。Phang等[23]回顧了單中心復(fù)發(fā)性內(nèi)瘺狹窄的DCB數(shù)據(jù)。結(jié)果提示DCB對于復(fù)發(fā)性動、靜脈內(nèi)瘺狹窄，結(jié)果同樣優(yōu)于單純PTA。亞組分析顯示，在AVF組的術(shù)后通暢率優(yōu)于AVG組。通路的使用年齡與既往介入次數(shù)是影響DCB通暢率的重要因素。

結(jié) 語

血液透析通路作為病人的生命線，由于狹窄導(dǎo)致的功能不良及后續(xù)血栓事件是困擾透析病人的主要問題。在內(nèi)瘺構(gòu)建過程中，參與并導(dǎo)致后期狹窄的因素眾多，大致分為可控因素與不可控因素。綜合各專業(yè)文獻，部分不可控因素應(yīng)可通過手術(shù)技術(shù)改進得到改善，從而提示相關(guān)醫(yī)師可在傳統(tǒng)手術(shù)的基礎(chǔ)上行適當(dāng)改進。目前針對狹窄的治療以腔內(nèi)介入為主。相信隨著腔內(nèi)器材的發(fā)展，臨床效果也會有進一步的提升。但與理想狀態(tài)還有很長的距離，需繼續(xù)行相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究。