小劑量地塞米松預(yù)處理對乳腺癌患者多西紫杉醇化療致過敏及其他不良反應(yīng)的影響

滕青華，王延虹#，時磊，邢鑫，王麗娟

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院1藥學(xué)部，2腫瘤內(nèi)科，鄭州 450052

乳腺癌是一種全身性疾病，嚴重威脅著女性的健康?；熓侵委熑橄侔┑闹匾侄?，在乳腺癌的綜合治療中占重要地位，其目的是以最輕的不良反應(yīng)獲取最佳的治療效益[1]。多西紫杉醇是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的抗腫瘤藥物，也是治療乳腺癌的基礎(chǔ)性藥物，其在乳腺癌化療中的關(guān)鍵性作用已十分明確。隨著用藥方案的不斷優(yōu)化，乳腺癌患者的總生存期明顯延長。多西紫杉醇與其他化療藥物一樣，依據(jù)患者的體表面積給藥，而因受治療窗狹窄、個體間藥代動力學(xué)差異等影響，該種給藥方式直接影響藥物的療效，因此，乳腺癌患者極少有機會在化療過程中使用更高的用藥劑量去獲得自身最大耐受用藥劑量，因此，在治療過程中未能應(yīng)用最佳有效劑量[2-3]。在使用多西紫杉醇化療導(dǎo)致的多種不良反應(yīng)中，以過敏反應(yīng)最為棘手，部分患者僅出現(xiàn)面部潮紅、皮膚瘙癢等較輕的一般癥狀，而部分患者則可出現(xiàn)支氣管痙攣、呼吸困難、血壓改變等嚴重癥狀，甚至可伴意識喪失，導(dǎo)致死亡[4]。既往有研究指出，地塞米松預(yù)處理可能減少多西紫杉醇化療所致的過敏反應(yīng)反應(yīng)[5]，但因多西紫杉醇化療致過敏反應(yīng)的作用機制尚不明確，因此，關(guān)于地塞米松的預(yù)處理方案及具體用量目前均尚未見權(quán)威的共識，鑒于此，本研究探討了小劑量地塞米松預(yù)處理對乳腺癌患者行多西紫杉醇化療致過敏及其他不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2017年9月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的乳腺癌患者。納入標準：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2007版）》[6]中關(guān)于乳腺癌的診斷標準，且經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診；②無藥物過敏史；③臨床分期≥Ⅱ期，符合化療指征；④無化療史；⑤卡氏功能狀態(tài)（Kanofsky performance status，KPS）評分≥60分；⑥臨床資料完整。排標標準：①合并其他器官功能異常；②有糖尿病史；③有激素治療史；④有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證；⑤6個月內(nèi)有心肌梗死、心力衰竭等心臟病史；⑥胃腸道出血，需輸血患者。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入140例乳腺癌患者。根據(jù)治療方法的不同將其分為觀察組和對照組，每組70例。觀察組患者的年齡為33～65歲，平均年齡為（47.17±5.12）歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分：0分57例，1分13例；絕經(jīng)26例，絕經(jīng)年齡為43～59歲，平均絕經(jīng)年齡為（50.12±2.81）歲；發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例，未發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例；臨床分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期46例；T分期：T2期29例，T3期31例，T4期10例；病理分型：Luminal A型22例，Luminal B型27例，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達型10例，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）11例。對照組患者的年齡為35～65歲，平均年齡為（46.80±4.97）歲；ECOG體力狀況評分：0分55例，1分15例；絕經(jīng)30例，絕經(jīng)年齡為41～58歲，平均絕經(jīng)年齡為（49.88±2.01）歲；發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例，未發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例；臨床分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期51例；T分期：T2期28例，T3期30例，T4期12例；病理分型：Luminal A型21例，Luminal B型32例，HER2過表達型6例，TNBC11例。兩組患者的年齡、ECOG體力狀況評分、絕經(jīng)情況、絕經(jīng)年齡、T分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、臨床分期、病理分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化療方法

兩組患者均采用多西紫杉醇75 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2進行化療，21天為一個周期，共化療6個周期。觀察組患者在此基礎(chǔ)上口服小劑量的地塞米松，每次4.5 mg，每天2次。

1.3 觀察指標

觀察并比較兩組患者的化療情況、過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中，過敏反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、血管性水腫、胸部不適、低血壓；其他不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、淋巴細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肌肉痛、疲勞、興奮或失眠、水腫或積液、胃部不適。比較兩組患者的過敏反應(yīng)和不良反應(yīng)改良疾病累計評分量表（modified cumulative illness rating scale，MCIRS）[7]評分情況。

1.4 評價標準

根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）3.0版[8]對患者的過敏反應(yīng)進行評價，分為1～4級，其中1～2級提示輕中度過敏反應(yīng)，3～4級提示嚴重過敏反應(yīng)。

參照MCIRS對兩組患者的過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況進行評分，該表涉及心血管、呼吸、消化、內(nèi)分泌等14個系統(tǒng)的疾病，每個系統(tǒng)疾病的嚴重程度均分為5級（分別計為1～5分）：1級為無損害；2級為輕微損害，但不干擾正?；顒樱瑹o需治療，預(yù)后良好；3級為中度損害，干擾正?；顒?，需要治療；4級為重度損害，可能致殘，立即需要治療，預(yù)后較差；5級為致命性損害，需要緊急治療，預(yù)后嚴重。各分項的評分相加得出總分，總分≤14分提示無合并癥，系統(tǒng)無損害；15～18分提示單個系統(tǒng)出現(xiàn)輕中度損害或3個及以下系統(tǒng)出現(xiàn)輕度合并癥，經(jīng)對癥處理后預(yù)后良好；≥19分提示4個及以上系統(tǒng)出現(xiàn)輕度合并癥或單個系統(tǒng)出現(xiàn)重度合并癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的化療情況

全部乳腺癌患者均順利完成了6個周期的化療，無患者中途脫落或因不可控不良反應(yīng)終止化療。

2.2 兩組患者過敏反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、血管性水腫、胸部不適和低血壓，且均為1～2級。觀察組患者過敏反應(yīng)的總發(fā)生率為11.4%（8/70），與對照組患者的10.0%（7/70）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.075，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的過敏反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]*

2.3 兩組患者過敏反應(yīng)MCIRS評分情況的比較

觀察組中出現(xiàn)過敏反應(yīng)患者8例，其中，≤14分4例，15～18分3例，≥19分1例；對照組中出現(xiàn)過敏反應(yīng)患者 7例，其中，≤14分 3例，15～18分 3例，≥19分1例。兩組患者的過敏反應(yīng)MCIRS評分情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、淋巴細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、疲勞、水腫或積液、胃部不適的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的肌肉痛、興奮或失眠的發(fā)生率均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.779、8.707，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.5 兩組患者其他不良反應(yīng)MCIRS評分情況的比較

在中性粒細胞減少和疲勞方面，觀察組中MCIRS評分≤14分的患者比例低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.639、4.845，P＜0.05）；在其余不良反應(yīng)方面，兩組患者的MCIRS評分情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者其他不良反應(yīng)MCIRS評分情況

3 討論

多西紫杉醇系植物類抗腫瘤藥物，可通過促進小管聚合成為穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而減少游離小管的數(shù)量，進而發(fā)揮抗腫瘤的作用，在乳腺癌等實體腫瘤的放化療中發(fā)揮重要的作用[9]。但是，采用多西紫杉醇進行化療會出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)，主要包括血管性水腫、骨髓抑制、液體潴留、過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)等，影響乳腺癌患者的化療耐受性。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者在應(yīng)用多西紫杉醇進行化療時，患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、胸部不適、呼吸困難和低血壓等[10]。當前，對于多西紫杉醇化療致過敏反應(yīng)的機制尚不明確。采用多西紫杉醇進行化療前，常規(guī)預(yù)防性使用地塞米松能夠減少過敏反應(yīng)發(fā)生的有效性雖已得到臨床的驗證[11]，但是對于采用多西紫杉醇進行化療的乳腺癌患者，雖然地塞米松可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但長期應(yīng)用大劑量的地塞米松不僅可導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)嚴重的淋巴細胞減少、皮炎、血栓性靜脈炎等不良反應(yīng)，還可誘導(dǎo)或加重感染，提高孢子蟲病的發(fā)生率，并影響患者的化療耐受性，導(dǎo)致化療中斷等，從而嚴重影響多西紫杉醇化療的療效。因此，針對地塞米松預(yù)處理的安全劑量進行研究十分必要[12-13]，建議地塞米松給藥每天2次，每次8 mg即可。

本研究中，140例乳腺癌患者均順利完成了化療，無患者中途脫落或因不可控的不良反應(yīng)而終止化療，提示患者對多西紫杉醇化療的耐受性良好；且兩組患者過敏反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均為輕中度過敏反應(yīng)，未見3～4級嚴重過敏反應(yīng)。王佳琪和張武[14]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量地塞米松預(yù)處理不會增加多西紫杉醇化療乳腺癌患者的過敏反應(yīng)。同時，為了進一步全面分析小劑量地塞米松預(yù)處理對乳腺癌患者行多西紫杉醇化療所致不良反應(yīng)的影響，本研究統(tǒng)計了除過敏反應(yīng)外的其他不良反應(yīng)及其MCIRS評分情況，結(jié)果顯示，兩組患者的中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、淋巴細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、疲勞、水腫或積液、胃部不適的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示小劑量地塞米松不會提高上述不良反應(yīng)的發(fā)生率；觀察組患者的肌肉痛、興奮或失眠的發(fā)生率均明顯低于對照組患者（P＜0.01）。同時，僅在中性粒細胞減少和疲勞方面，MCIRS評分≤14分的觀察組患者比例低于對照組患者比例（P＜0.05），而在其余不良反應(yīng)方面，兩組患者的MCIRS評分情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示在相同基線資料的條件下，地塞米松預(yù)處理可能會降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，但同時也應(yīng)考慮到，地塞米松的介入可能會增加藥物相互作用，對藥物的代謝動力學(xué)可能會產(chǎn)生影響。楊雅茹等[15]同樣認為減少地塞米松的用藥劑量可能能夠降低部分不良反應(yīng)的發(fā)生率，雖然在研究對象、地塞米松用藥劑量方面與本研究存在差異，但從宏觀角度看，皆是對使用小劑量的地塞米松與不使用地塞米松進行比較，提示小劑量地塞米松是安全有效的。

綜上所述，小劑量地塞米松預(yù)處理不會增加乳腺癌患者多西紫杉醇化療所致的過敏反應(yīng)，特別是在MCIRS評分≤14分的中性粒細胞減少和疲勞方面具有明顯的優(yōu)勢，且肌肉痛、興奮或失眠的發(fā)生率較低，但本研究納入樣本量有限，小劑量地塞米松對乳腺癌患者行多西紫杉醇化療致過敏及其他不良反應(yīng)的影響機制仍需進一步擴大樣本量深入探究。