韓小改 李 學(xué) 李林憶 單 泓 別立莉 馬建軍△

1)河南省紅十字血液中心，河南 鄭州 450012 2)河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

認(rèn)知功能障礙是帕金森病(Parkinson's disease，PD)常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[1]，其發(fā)生率是健康人的3～6倍，嚴(yán)重影響患者的日常生活及增加社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。部分帕金森病患者早期可出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)[3]，但認(rèn)知功能損害癥狀較輕，臨床表現(xiàn)不典型，未能引起照料者及臨床工作者的關(guān)注和重視。MCI不僅影響PD患者的生活質(zhì)量，且可進(jìn)展為癡呆[4]。因而早期篩查及識(shí)別伴有MCI的PD(PD-MCI)患者，并及時(shí)制定治療策略十分重要。本研究對(duì)非癡呆PD患者進(jìn)行認(rèn)知測(cè)評(píng)，篩選出PD-MCI的患者，進(jìn)行6周的計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練，效果滿意。

1 對(duì)象與方法

1．1研究對(duì)象選取2016-10—2019-02河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或康復(fù)科治療的PD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016年中國(guó)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)采用PETERSEN等[5]提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)并加以修訂：客觀檢查存在MCI的證據(jù)，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)測(cè)量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分21～26分，受教育年限≤12 a者，評(píng)分結(jié)果加1分以校正文化程度的偏倚；主觀感覺記憶力減退，并經(jīng)陪護(hù)者證實(shí)；保持正?；镜娜粘Ｉ钅芰?；除外癡呆或其他可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾病；病程至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各種繼發(fā)性帕金森綜合征(包括外傷性、中毒性、藥源性、腫瘤性、血管性及腦積水等)及帕金森疊加綜合征；(2)癡呆患者；(3)合并腦卒中、顱腦手術(shù)及頭顱外傷等神經(jīng)疾??；(4)因完全性失語(yǔ)、聽覺及視覺受損者；(5)既往服用過鹽酸苯海索等影響認(rèn)知功能的藥物；(6)有嚴(yán)重心臟、肺臟、腎臟、肝臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等可導(dǎo)致認(rèn)知障礙的疾??；(7)嚴(yán)重抑郁、焦慮和精神分裂癥；(8)不依從既定方案進(jìn)行訓(xùn)練或治療過程中不愿意繼續(xù)接受訓(xùn)練者。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試對(duì)象知情并簽署同意書。

納入符合要求的PD-MCI患者111例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將PD患者分為觀察組(56例)及對(duì)照組(55例)。在后續(xù)研究過程中對(duì)照組脫落1例(不愿意繼續(xù)接受訓(xùn)練)，最終觀察組、對(duì)照組分別有56例、54例患者入選。2組性別、年齡、病程、受教育年限、Hoehn-Yahr分期、MoCA總分等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．2治療方法2組患者均接受常規(guī)抗PD藥物治療，由同一經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的治療師指導(dǎo)患者訓(xùn)練，對(duì)照組患者接受一般認(rèn)知功能訓(xùn)練，觀察組患者接受計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練，1次/d，每次訓(xùn)練持續(xù)30～40 min，每周訓(xùn)練5次，共6周。

1．2．1 一般認(rèn)知訓(xùn)練：通過聯(lián)想、編故事等記憶圖及口語(yǔ)記憶方式進(jìn)行記憶力訓(xùn)練，利用備忘錄或日記本等輔助記憶工具完成日常生活記憶任務(wù)；通過提示日歷或卡片等途徑鍛煉患者時(shí)問定向力，收集其熟悉的照片，逐漸縮短辨認(rèn)時(shí)間，讓其反復(fù)區(qū)分辨認(rèn)；通過走迷宮游戲、拼圖游戲或臨摹各種平面圖形等進(jìn)行空間覺、視覺訓(xùn)練；與患者循序漸進(jìn)地進(jìn)行語(yǔ)言交流能力訓(xùn)練，對(duì)存在語(yǔ)言交流障礙患者進(jìn)行針對(duì)性訓(xùn)練；通過在相似圖形中找尋與目標(biāo)卡完全相同的圖片或以聽故事并復(fù)述故事的方式訓(xùn)練患者視覺注意力與思維注意力；通過讓患者從某份報(bào)紙或某篇文章中找尋目標(biāo)信息片段，或進(jìn)行日常生活物品分類整理或?qū)?shù)字進(jìn)行排列等進(jìn)行圖形記憶力與執(zhí)行力能力訓(xùn)練，同時(shí)要求患者在日常生活中盡量執(zhí)行該訓(xùn)練。

1．2．2 計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練：采用RehaCom系統(tǒng)(德國(guó)，Hasomed公司)，在訓(xùn)練過程中由治療師操作電腦，根據(jù)患者認(rèn)知障礙類型選擇注意力、判斷力、反應(yīng)性等不同模塊對(duì)入組患者進(jìn)行個(gè)體化訓(xùn)練，每一種任務(wù)均從最簡(jiǎn)易級(jí)別開始，根據(jù)患者的康復(fù)進(jìn)展情況逐漸提高治療難度。①抽象能力訓(xùn)練：根據(jù)屏幕上出現(xiàn)的圖形序列帶，找出它們之間的關(guān)系，然后歸納找出下一環(huán)節(jié)出現(xiàn)的圖形；②語(yǔ)言交流能力訓(xùn)練：利用計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)提供的電腦圖片、動(dòng)畫、情景圖片、電子詞卡等，選擇其個(gè)性化的強(qiáng)化訓(xùn)練方式、訓(xùn)練難度、方言等進(jìn)行言語(yǔ)治療；③執(zhí)行功能與視空間訓(xùn)練：在不同內(nèi)容和不同數(shù)量圖片組中選出旋轉(zhuǎn)后的參照?qǐng)D片或進(jìn)行簡(jiǎn)筆圖形的繪畫；④時(shí)間定向力和地點(diǎn)定向力訓(xùn)練：在錄音指導(dǎo)語(yǔ)提示下或根據(jù)場(chǎng)景圖形進(jìn)行定向訓(xùn)練；⑤細(xì)節(jié)記憶力和圖形記憶力：對(duì)屏幕中出現(xiàn)的圖形或文章進(jìn)行記憶，然后回答相關(guān)提問；⑥注意力訓(xùn)練：從屏幕圖片組中選出與參照?qǐng)D同樣的圖片，圖形由簡(jiǎn)單到復(fù)雜。

1．3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)于治療前、治療6周后對(duì)受試者進(jìn)行以下評(píng)測(cè)，參加評(píng)估的醫(yī)師不參與治療。應(yīng)用MoCA[6]、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HMDS)和PD生活質(zhì)量量表-39(the 39-item Parkinson’s disease questionnaire，PDQ 39)對(duì)認(rèn)知功能、抑郁癥狀及生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定；采用統(tǒng)一PD評(píng)價(jià)量表(unified Pakinson’s disease rating scale，UPDRS)[7]和Hoehn-Yahr分期對(duì)運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)定，均在服用藥物多巴絲肼或多巴胺受體激動(dòng)劑后8～12 h(藥物“關(guān)”期)進(jìn)行。

P300檢測(cè)：利用NTS-2000型肌電圖與誘發(fā)電位儀，首先要告知患者檢測(cè)要求及目的，測(cè)試過程中可無(wú)規(guī)律交替出現(xiàn)高低不同兩種頻率刺激音，高頻音為靶刺激，低頻音為非靶刺激，要求患者默數(shù)靶刺激出現(xiàn)次數(shù)，并在聽到靶刺激時(shí)立即做出按鍵動(dòng)作，重復(fù)測(cè)試2次。記錄治療前后2組P300波幅與潛伏期變化。

2 結(jié)果

2．12組MoCA、UPDRS、HMDS評(píng)分比較治療前2組MoCA總分、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、HMDS和PDQ-39等評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組MoCA總分、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、HMDS和PDQ-39等評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)；觀察組以上指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．22組MoCA評(píng)分比較治療前2組MoCA各評(píng)估項(xiàng)得分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組視空間與執(zhí)行功能、抽象、注意力、延遲記憶、定向力、語(yǔ)言等得分較治療前顯著提高(P<0.05)，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2．32組治療前后P300潛伏期及波幅變化比較治療前2組P300潛伏期與波幅比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組P300潛伏期與波幅均明顯改變(P<0.05)，觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表1 2組一般資料比較

表2 2組治療前后MoCA、UPDRS、HMDS評(píng)分比較分)

表3 2組治療前后MoCA評(píng)分比較分)

表4 2組治療前后P300潛伏期及波幅比較

3 討論

25%～30%的PD患者可能發(fā)展為癡呆[8]，最初僅表現(xiàn)為MCI。MCI是指患者伴記憶減退、執(zhí)行功能障礙、視覺障礙以及情感改變等至少一項(xiàng)認(rèn)知功能改變，但尚未達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)[9]。研究表明，PD-MCI患者主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、視空間功能、記憶、注意力等方面受損[10]，其中以執(zhí)行功能最為突出。LEVY等[11]研究表明，高齡、病程、低教育水平、男性和軸向錐體外系癥狀均是PDD的危險(xiǎn)因素。

目前PD認(rèn)知功能損害的具體機(jī)制尚不完全清楚。神經(jīng)病理研究表明，PD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生可能與淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、皮質(zhì)路易小體形成和膽堿能功能減退等有關(guān)[12]，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)PD伴認(rèn)知功能障礙患者腦代謝顯像呈現(xiàn)出額葉、頂-枕聯(lián)合區(qū)代謝減低[13]。PERRY等[12]認(rèn)為腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的缺失及乙酰膽堿活性的降低是造成PD患者認(rèn)知功能損害的重要原因之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的可塑性，經(jīng)一定強(qiáng)度、重復(fù)訓(xùn)練后受損大腦功能可重建和部分恢復(fù)，因此，計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練和傳統(tǒng)認(rèn)知訓(xùn)練等認(rèn)知康復(fù)或重塑手段是治療認(rèn)知功能損傷的可靠方法[14]。

計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練可改善患者認(rèn)知功能及社會(huì)心理功能，是目前治療認(rèn)知功能障的有效方法之一，已廣泛應(yīng)用于腦損傷、腦梗死[15]、注意缺陷多動(dòng)障礙[16]、血管性認(rèn)知障礙[17]患者，但對(duì)PD-MIC患者的療效鮮見報(bào)道。與傳統(tǒng)人工認(rèn)知訓(xùn)練相比，計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練更具優(yōu)越性。計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練將康復(fù)與計(jì)算機(jī)科學(xué)相結(jié)合，通過視、聽、觸覺等多媒體技術(shù)，給予患者豐富的環(huán)境、聲音、顏色、光、動(dòng)態(tài)刺激，內(nèi)容題材廣泛豐富，貼近現(xiàn)實(shí)，從而提高患者的訓(xùn)練興趣和積極性，不但提高了患者的記憶功能，而且可以改善執(zhí)行功能、注意力及認(rèn)知功能[18-29]。本研究中PD患者經(jīng)信息處理能力、注意力、空間視覺能力、控制力及記憶力等針對(duì)性強(qiáng)化訓(xùn)練，促進(jìn)了認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)功能代償及腦區(qū)功能重組，治療6周后觀察組視空間與執(zhí)行功能、語(yǔ)言能力、計(jì)算力、注意力、延遲記憶及定向功能均顯著提高，與既往研究報(bào)道結(jié)果相似[30-35]。

在PD患者的認(rèn)知檢查中，本研究應(yīng)用MoCA量從視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶和定向力等多個(gè)方面對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行整體評(píng)估，但PD-MCI患者認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)較為復(fù)雜、多樣，多數(shù)表現(xiàn)為多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害，存在注意、記憶、抽象思維、認(rèn)知靈活性、信息處理速度等損害，因此應(yīng)用量表評(píng)估認(rèn)知功能可能存在偏倚。且本研究的對(duì)象為MCI患者，量表評(píng)估可能存在“天花板效應(yīng)”[36-40]。本研究對(duì)入組患者同時(shí)進(jìn)行P300測(cè)定，更為客觀、真實(shí)地評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能。P300可反映大腦對(duì)外界刺激接受、分析以及處理等過程[41-44]，P300波幅與潛伏期變化可反映受試者認(rèn)知功能狀態(tài)，認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為P300潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低。本研究顯示，治療后觀察組P300潛伏期較對(duì)照組縮短，波幅顯著增加，說明計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練可改善患者認(rèn)知功能，且療效優(yōu)于一般認(rèn)知功能訓(xùn)練。

抑郁也是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀[31]，抑郁的臨床表現(xiàn)如注意力減退、淡漠與輕度認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)有一定重疊。以往研究發(fā)現(xiàn)，PD抑郁和認(rèn)知障礙相關(guān)[32]，且抑郁可能加重PD認(rèn)知障礙，PD早期的抑郁與認(rèn)知迅速減退相關(guān)，并可增加之后進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[33]。計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練將趣味動(dòng)畫與認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合，本研究發(fā)現(xiàn)，該方法不僅能進(jìn)一步改善PD患者認(rèn)知功能，還可改善患者的抑郁癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量，分析其原因可能與PD患者獨(dú)立生活和融人社會(huì)的能力提高有關(guān)，從而減少發(fā)展為MCI的風(fēng)險(xiǎn)，為PD患者綜合康復(fù)干預(yù)提供了新思路。

人工認(rèn)知訓(xùn)具有練簡(jiǎn)便易行特點(diǎn)，但工具簡(jiǎn)單、項(xiàng)目較少，患者容易產(chǎn)生疲勞及厭倦感，同時(shí)效果還與治療者技術(shù)水平有關(guān)[46-49]。計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練分有程序化的訓(xùn)練任務(wù)模塊，其可使干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化，重復(fù)性強(qiáng)。值得注意的是，在訓(xùn)練過程中，訓(xùn)練開始時(shí)醫(yī)生為患者評(píng)估狀態(tài)和水準(zhǔn)，制定目標(biāo)，讓患者充分了解訓(xùn)練的計(jì)劃、目的及訓(xùn)練成果。訓(xùn)練后與病人討論結(jié)果，從而使治療效果顯著提高。

早期對(duì)PD患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，了解其認(rèn)知功能的損害嚴(yán)重程度，并及時(shí)給予計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練可有效延緩認(rèn)知功能的衰退，提高患者的生活質(zhì)量。由于本研究樣本量偏小，觀察時(shí)間短，故結(jié)果具有一定局限性，還需后續(xù)研究進(jìn)一步完善。另外，臨床可運(yùn)用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)將現(xiàn)實(shí)生活中完成很困難或不能完成的任務(wù)設(shè)計(jì)成游戲軟件對(duì)患者進(jìn)行強(qiáng)化訓(xùn)練，以便更好地發(fā)掘患者的開發(fā)潛能。