□上海沃德醫(yī)療中心 張 征

糖尿病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病，其早期癥狀輕微，甚至可能沒(méi)有任何癥狀，很多人因此放松了警惕，對(duì)高血糖不以為然。殊不知，糖尿病是典型的“口蜜腹劍”，這把“軟刀子”會(huì)引起人體多種器官損傷，導(dǎo)致失明、腎衰竭、截肢、心臟病和中風(fēng)等并發(fā)癥，給患者生命帶來(lái)嚴(yán)重威脅。

在糖尿病的眾多慢性并發(fā)癥中，糖尿病性心血管并發(fā)癥危害尤甚，又被稱為“糖心病”，這是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的頭號(hào)殺手。那有沒(méi)有辦法讓糖尿病不再傷“心”呢？要回答這個(gè)問(wèn)題，還得從幾十年前說(shuō)起。

從片面降糖到關(guān)注心血管結(jié)局

讓我們先把日歷翻回到上世紀(jì)中葉。當(dāng)時(shí)的糖尿病專家們正為一個(gè)問(wèn)題爭(zhēng)論得面紅耳赤：降糖治療究竟能不能預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生？這場(chǎng)爭(zhēng)論曠日持久，分屬不同陣營(yíng)的兩派科學(xué)家們都提出了各自的理論、證據(jù)，卻誰(shuí)也不能說(shuō)服誰(shuí)。為此科學(xué)家們陸續(xù)開(kāi)展了一系列前瞻性醫(yī)學(xué)研究，這就是我們現(xiàn)在所熟知的“循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”。

一直到上世紀(jì)80年代前后，兩項(xiàng)納入數(shù)千人、歷時(shí)十余年的大型研究才終于完成，這是糖尿病研究歷史上的里程碑事件。它們回答了糖尿病治療領(lǐng)域最核心的問(wèn)題，證明控制血糖能夠改善糖尿病的預(yù)后，讓各種并發(fā)癥的發(fā)生率顯著下降，從而結(jié)束了這場(chǎng)長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的世紀(jì)之辯，更讓廣大醫(yī)生和糖尿病患者看到了曙光，堅(jiān)定了繼續(xù)降糖治療的信心。仿佛一片混沌之中，終于有了光。

想要讓糖尿病患者擁有一個(gè)健康的未來(lái)，避免“糖心病”等并發(fā)癥的發(fā)生，似乎只要把血糖控制好就行了，并且“越正常越好”。醫(yī)生們普遍這樣認(rèn)為、也一直朝著這個(gè)方向去努力。可是事與愿違，問(wèn)題并沒(méi)有得到圓滿解決，當(dāng)歷史時(shí)針走到2008年，糖尿病的世界里突然再度疑云重重。

先是此前一年，有著名醫(yī)學(xué)雜志刊文指出降糖藥物羅格列酮可能導(dǎo)致“糖心病”風(fēng)險(xiǎn)的增加。

羅格列酮的問(wèn)題在糖尿病治療領(lǐng)域掀起不小的風(fēng)波，但人們沒(méi)有想到，這竟然只是一道序幕。接下來(lái)的不久，令人大跌眼鏡的研究結(jié)果相繼出爐，經(jīng)典研究的部分結(jié)論遭到質(zhì)疑。就在2008年，有連續(xù)多個(gè)大型臨床研究都發(fā)現(xiàn)降糖治療并不能改善糖尿病患者的“糖心病”發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在其中一項(xiàng)研究中，接受強(qiáng)化降糖治療的患者甚至出現(xiàn)了更高的心血管疾病死亡率，研究被迫提前終止?；剡^(guò)頭來(lái)重新審視之前的經(jīng)典研究，人們也意識(shí)到它們只能證明降糖治療能夠減少糖尿病患者發(fā)生腎臟、眼底等微血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)心、腦等大血管并發(fā)癥并無(wú)顯著改善。

仿佛一聲驚雷，糖尿病患者的心血管安全再度成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。如果降糖不能帶來(lái)保護(hù)心臟的效益，那么治療的價(jià)值和意義一定大打折扣。

好在，科學(xué)認(rèn)知并不是簡(jiǎn)單的否定和再否定，而是一直呈螺旋型上升演進(jìn)。經(jīng)過(guò)更為全面的分析，人們終于認(rèn)識(shí)到，如果追求過(guò)于嚴(yán)格的降糖目標(biāo)，特別是使用傳統(tǒng)降糖藥物，會(huì)不可避免地導(dǎo)致低血糖、體重增加等情況的發(fā)生，可能給患者帶來(lái)更高的“糖心病”風(fēng)險(xiǎn)。因此，降糖治療必須權(quán)衡利弊，不能片面地追求“正?！保皇恰霸诨颊吣褪艿那疤嵯?，血糖越低越好”；而是要根據(jù)每位患者的不同特點(diǎn)，充分考慮“糖心病”風(fēng)險(xiǎn)，制定精細(xì)化的血糖分層管理目標(biāo)和個(gè)性化的藥物降糖策略。糖尿病治療從此邁入了個(gè)體化治療、尤其關(guān)注心血管結(jié)局的“心”時(shí)代。

心血管病高危者需制定個(gè)性化降糖方案

聊完這段歷史公案，大家也許并不滿意：說(shuō)了這么多，究竟應(yīng)該怎樣選擇降糖藥物呢？

早在糖尿病認(rèn)知的“混沌”時(shí)代，人們就已經(jīng)注意到有些藥物（比如已被淘汰的磺脲類降糖藥D860）可能會(huì)增加糖尿病患者的心血管病死率。這一度對(duì)糖尿病治療產(chǎn)生重大誤導(dǎo)。在這樣的背景下，經(jīng)典降糖老藥二甲雙胍進(jìn)入人們的視野，它在一系列研究中表現(xiàn)不俗，曾一度被認(rèn)為是唯一可能降低心腦血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥。但在此后更多的研究中，二甲雙胍的心血管保護(hù)作用并沒(méi)有得到更為廣泛的重復(fù)驗(yàn)證。

傳統(tǒng)降糖藥物在心血管安全性方面乏善可陳。特別是在羅格列酮事件發(fā)生后，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）甚至提高了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，要求針對(duì)降糖藥物的心血管安全性開(kāi)展研究，確保新型降糖藥不會(huì)導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)的明顯升高。

起初，人們對(duì)FDA的要求并不抱有太高期望。畢竟，降糖藥物的本職工作是降糖，在心血管安全性方面不求有功、但求無(wú)過(guò)。但后來(lái)得到的一系列研究結(jié)果，簡(jiǎn)直讓人喜出望外。2015年，糖尿病治療歷史上第一個(gè)明確證明能夠降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物研究結(jié)果新鮮出爐。這種叫做鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑的新型藥物，能夠促進(jìn)葡萄糖經(jīng)腎臟排泄，通過(guò)“排糖”實(shí)現(xiàn)“降糖”。迄今為止，已經(jīng)有3種SGLT-2抑制劑類藥物在心血管安全性研究中取得獲益結(jié)論。對(duì)于合并心血管疾病和高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，SGLT-2抑制劑被推薦為一線治療藥物。

取得類似好成績(jī)的另一類藥物是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，這類藥物還具有能顯著降低體重的突出優(yōu)點(diǎn)，也成為“糖心病”患者的優(yōu)先選擇。

制定個(gè)性化降糖方案，在用藥選擇上關(guān)注心血管結(jié)局，這不僅是糖尿病治療理念的迭代升級(jí)，更關(guān)乎到每位糖尿病患者的切身安全。希望廣大糖友們都能夠遠(yuǎn)離“糖心病”，收獲安心。

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SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的選用

SGLT-2抑制劑為口服類降糖藥物，臨床常用的有達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈，其降糖作用呈血糖水平依賴性，單獨(dú)使用時(shí)不增加或極少致低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并能增加水鈉和尿酸的排出，減少內(nèi)臟脂肪，減輕體重和降低血壓，還可降低血容量、提高射血分?jǐn)?shù)、增加心臟能量底物（酮體、游離脂肪酸）。SGLT-2抑制劑對(duì)合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高風(fēng)險(xiǎn)因素的2型糖尿病，有明確的改善心血管結(jié)局的作用，其中對(duì)心力衰竭的改善尤為突出，同時(shí)對(duì)腎臟有保護(hù)作用。

GLP-1受體激動(dòng)劑主要是注射類降糖藥物，如利拉魯肽、司美魯肽、度拉糖肽，其中司美魯肽有口服制劑。此類降糖藥以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌及抑制胰高糖素分泌，并可延緩胃排空、抑制食欲中樞減少進(jìn)食量，同時(shí)可有效降低空腹和餐后血糖，降低體重、血壓、甘油三酯。GLP-1受體激動(dòng)劑更適于胰島素抵抗者、腹型肥胖的糖尿病患者，對(duì)2型糖尿病合并ASCVD或危險(xiǎn)因素者，能延緩心血管疾病和腎臟疾病的進(jìn)展，保護(hù)心腦血管及腎臟。