腦心通膠囊治療冠心病心絞痛有效性和安全性的系統(tǒng)評價Δ

李春曉，陳玉歡，李學林，唐進法，張明亮，徐 濤，張 輝，凌 霄

(1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450000；2.中藥臨床評價技術河南省工程實驗室，河南 鄭州 450000； 3.呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450000； 4.河南中醫(yī)藥大學藥學院，河南 鄭州 450000)

腦心通膠囊具有活血化瘀、益氣養(yǎng)血和通絡止痛的功效，可降低全血黏度、血漿黏度等，增加腦血流量，從而改善缺血區(qū)血液循環(huán)，現已被臨床廣泛用于治療冠心病心絞痛[1]。目前，中成藥在治療冠心病心絞痛中已經積累了較多的臨床經驗，但由于所開展的大型隨機對照試驗研究較少，臨床用藥證據較少，因此，需要進一步研究證明中醫(yī)藥治療的療效和安全性。本研究基于文獻薈萃分析(Meta分析)方法，匯總分析腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的相關臨床研究，對其療效和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象：符合《缺血性心臟病的命名及診斷標準》《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(上)》《中藥新藥臨床研究指導原則》和1990年中國中西醫(yī)結合學會冠心病中醫(yī)辨證標準等中任一關于冠心病心絞痛的相關診斷標準；心絞痛類型，中醫(yī)證型，患者年齡、性別、種族及地區(qū)均不限。

1.1.3 干預措施；對照組患者根據具體情況給予化學藥常規(guī)治療，如抗凝血藥、抗高血壓藥及他汀類藥物等，冠心病心絞痛發(fā)作時給予舌下含服硝酸甘油；研究組患者在常規(guī)治療基礎上加用腦心通膠囊；治療劑量及療程均不限。

1.1.4 結局指標：主要結局指標為臨床療效；次要結局指標包括心電圖及心絞痛癥狀改善情況(參照1979年中西醫(yī)結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效判定標準》)、不良反應發(fā)生情況。

1.1.5 排除標準：綜述、系統(tǒng)評價/Meta分析研究、重復發(fā)表的研究及無法獲得全文的研究；研究組聯合其他中醫(yī)藥療法，如針灸治療等；動物實驗；樣本量<40例。

1.2 文獻檢索策略

檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫及萬方數據庫等中文數據庫和PubMed、the Cochrane Library、EMBase及Web of Science等外文數據庫，檢索時限為建庫至2018年6月。中文檢索詞包括“腦心通”“冠心病”“心絞痛”及“隨機”等；英文檢索詞包括“naoxintong”“Coronary heart disease”“Angina pectoris”及“random”等。

1.3 資料提取與方法學質量評價

由2名研究者分別獨立檢索文獻，嚴格按照納入、排除標準進行文獻篩選；對于存在分歧的研究，經討論分析后若仍不能解決，則向第3名研究者詢問，并最終確定文獻是否被納入。提取的資料包括作者、發(fā)表年份、患者信息、干預措施及結局指標等。采用Cochrane協(xié)作網發(fā)布的RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行方法學質量評價，依據各項評價標準，分析文獻質量，給予“低風險”或“高風險”或“未知風險”評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，二分類變量選擇相對危險度(RR)、連續(xù)性結局選擇均數差(MD)，兩者均通過95%置信區(qū)間(CI)來表示各效應量。當各研究間無統(tǒng)計學異質性(P≥0.1，I2≤50%)時，采用固定效應模型進行合并分析；反則，采用隨機效應模型進行合并分析；若有臨床異質性不能進行Meta分析，則進行描述性定性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用倒漏斗圖對主要結局指標所納入的文獻進行發(fā)表偏倚評估，通過隨機效應模型與固定效應模型交互更替所得數據進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索到中英文文獻共791篇；剔除不同數據庫重復文獻454篇；閱讀文獻題目及摘要，剔除綜述(25篇)、重復發(fā)表及會議論文(24篇)、不符合研究納入排除標準文獻及非臨床研究(242篇)共291篇；對剩余46篇文獻進行全文閱讀分析，剔除無隨機對照分組要求、無診斷及納入、排除標準文獻2篇，最終納入文獻44篇[2-45]。

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量評價

最終納入的44篇文獻[2-45]均為中文文獻，共涉及5 130例患者，其中，研究組患者2 683例，對照組患者2 447例；研究組患者干預措施均為常規(guī)治療基礎上加用腦心通膠囊，治療劑量多為4或3粒，1日3次；對照組患者干預措施均為化學藥常規(guī)治療；44篇文獻均為臨床隨機對照試驗，2篇[14，43]采用隨機數字表法，4篇[4，6，15，18]采用入院就診先后順序法，1篇[19]采用自然隨機法，其余文獻隨機分組方法未作具體描述；1篇文獻[12]運用盲法；7篇文獻[4，6，14-15，18-19，43]為低偏倚風險，質量較高，其余文獻為未知偏倚風險，無高偏倚風險文獻，見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效：21篇文獻[2-4，6-7，10-11，14，16，19，24，26-27，29，31，35-38，40，44]報告了臨床療效，涉及2 203例患者，其中研究組患者1 111例，對照組患者1 092例。各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.01，I2=52%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.20，95%CI=1.15～1.25，P<0.000 01)，見圖1。

2.3.2 心電圖改善情況：20篇文獻[7，12，15-18，20，22-25，30，32，34，36，38，41-43，45]報告了心電圖改善情況，涉及2 303例患者，其中研究組患者1 248例，對照組患者1 055例。各研究間不存在異質性(P=0.14，I2=26%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者心電圖改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.34，95%CI=1.26～1.42，P<0.000 01)，見圖2。

2.3.3 心絞痛癥狀改善情況：16篇文獻[5，8-9，12-13，15，18，21-22，25，28，32-34，39，41]報告了心絞痛癥狀改善情況，涉及患者2 445例，其中研究組患者1 331例，對照組患者1 114例。各研究間不存在異質性(P=0.80，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者心絞痛癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.24，95%CI=1.19～1.29，P<0.000 01)，見圖3。

2.3.4 不良反應：31篇文獻[2-5，7-9，12-13，15-17，19-21，23-26，29，31-34，36-37，39-40，43-45]進行了安全性評價，其中13篇文獻[2-4，7，13，16-17，23-25，29，36，44]報告未發(fā)現明顯不良反應。18篇文獻[5，8-9，12，15，19-21，26，31-34，37，39-40，43，45]報告共發(fā)現117例不良反應，其中研究組97例，82例患者服用腦心通膠囊后訴上腹部或胃部不適，調整服藥時間為餐后、服用治療藥物或未作特殊處理后癥狀緩解；2例患者鼻出血，3例患者頭暈，2例患者頭痛、面紅，3例患者牙出血，另有5例患者注射部位皮下瘀斑，對癥治療或服藥周期延長后癥狀緩解，見表2。各研究間不存在異質性(P=0.15，I2=26%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者不良反應發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=3.62，95%CI=2.39～5.47，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻的基本特征及方法學質量評價Tab 1 Basic characteristics and evaluation of methodological quality of included literature

注：①臨床療效；②心電圖改善情況；③心絞痛癥狀改善情況

Note：①clinical efficacy; ②mprovement of ECG; ③improvement of angina symptoms

圖1 兩組患者臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between two groups

圖2 兩組患者心電圖改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of improvement of ECG between two groups

圖4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.3.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚評估：敏感性分析結果變化不大，表明Meta分析的結果穩(wěn)定。針對臨床療效、心電圖改善情況、心絞痛癥狀改善情況及不良反應發(fā)生率繪制倒漏斗圖，結果提示，納入研究的文獻存在一定的發(fā)表偏倚，見圖5。

3 討論

冠心病心絞痛主要臨床癥狀為胸痛徹背、氣短喘息不得臥，該病具有易反復發(fā)作、癥狀明顯和發(fā)病率高等特征[46-49]。現代西醫(yī)臨床多采用擴張冠狀動脈增加冠狀動脈供血量、降低心肌耗氧量以達到治療效果；與西醫(yī)相比，中醫(yī)藥更加注重整體觀，傾向于病證結合，緩解患者的整體感官[50]。中成藥防治冠心病心絞痛具有多中心、多靶點、療效顯著和安全性好等特點[51]。腦心通膠囊為清代醫(yī)家王清任“補陽還五湯”基礎組方的傳承與創(chuàng)新[52]，其主要含有黃芪、赤芍、丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、醋乳香、醋沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎及水蛭等16味中藥，通過調理患者機體氣血、通透經絡，以奏活血化瘀、益氣養(yǎng)血和通絡止痛之效。

本研究結果顯示，研究組治療方案可顯著改善冠心病心絞痛患者的心電圖，明顯緩解心絞痛癥狀，臨床療效顯著。安全性方面，研究組治療方案的安全性略低，消化系統(tǒng)不良反應最為常見，主要表現為惡心、嘔吐及腹瀉等上腹部或胃部不適癥狀，偶有鼻出血、頭暈、頭痛、面紅及牙出血等不良反應，治療或服藥周期延長后癥狀均得以緩解。基于此，建議今后多開展腦心通膠囊的藥理毒理機制相關基礎研究；同時，建議研究人員在今后有關腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的安全性報道中對所發(fā)生的不良反應/事件進行因果分析，積累較多的腦心通膠囊不良反應/事件資料，為其藥品說明書“不良反應”項的修訂提供參考依據。

本研究存在一定局限性：(1)本研究雖然樣本量較大但納入的文獻質量偏低，隨機方法采用隨機數字表法或隨機區(qū)組設計的文獻僅有8篇，其余文獻僅提及“隨機”，采用盲法的文獻僅有1篇，分配隱藏未見描述；(2)納入的研究均為已發(fā)表的陽性試驗結果文獻，缺乏陰性試驗及灰色文獻，這在一定程度上影響了腦心通膠囊用藥證據的質量；(3)研究目標人群的疾病特征信息較少，對照組的治療信息簡單，絕大多數文獻研究的隨訪時間均較短；(4)研究將冠心病心絞痛臨床常用治療藥物均歸類為常規(guī)治療，合并效應時可能會產生混淆；(5)倒漏斗圖表明研究仍存在發(fā)表偏倚。

表2 18篇文獻報告不良反應發(fā)生情況Tab 2 Adverse drug reactions in 18 articles

A.臨床療效；B.心電圖改善情況；C.心絞痛癥狀改善情況；D.不良反應發(fā)生率A.clinical efficacy; B.improvement of ECG; C.improvement of angina symptoms; D.incidence of adverse drug reactions圖5 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of publication bias

綜上所述，腦心通膠囊在改善冠心病心絞痛患者心電圖方面具有一定作用，可明顯緩解心絞痛癥狀，臨床療效比較顯著，不良反應主要表現在消化系統(tǒng)方面，癥狀輕微，未見嚴重不良反應。希望今后盡可能開展高質量的多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗，進一步證實本研究結論的可靠性，為臨床用藥提供循證依據。