何亭亭，趙梓瑞，房瑞貞，薛燕，曹菁

（1.天津天獅學(xué)院，天津 301700；2.青島口腔醫(yī)院，山東青島 266000；3.山東省康復(fù)研究中心，山東濟(jì)南 250000）

乳腺癌是國際上最常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率逐年上升、發(fā)病年齡年輕化的趨勢(shì)。在我國，乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的癌種。衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)顯示，我國乳腺癌發(fā)病率正以每年3%～5%的速度遞增，其中京、津、滬及沿海發(fā)達(dá)地區(qū)尤為顯著。城市女性乳腺癌的發(fā)病率要高于農(nóng)村，學(xué)歷高、壓力大的職場女性乳腺癌的患病率普遍較高[1-2]。

乳腺癌發(fā)病復(fù)雜，其致病機(jī)制目前尚未完全明了，可能與家族遺傳、環(huán)境因素、激素長期使用和肥胖等諸多因素有關(guān)。自20世紀(jì)90年代以來，有機(jī)氯化合物作為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物在全世界范圍內(nèi)得到了廣泛的探究。因此就有機(jī)氯化合物與女性乳腺癌的相關(guān)研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為乳腺癌的病因?qū)W提供新的研究思路，為其預(yù)防和治療提供理論和數(shù)據(jù)支持。

1 有機(jī)氯農(nóng)藥

有機(jī)氯農(nóng)藥（Organochlorine Pesticide Residues，OCP）是20世紀(jì)40年代最常用的含有氯元素的有機(jī)農(nóng)藥之一，用來防治植物病蟲害，效果顯著，主要成分為苯和環(huán)戊二烯。但因其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，通過富集作用在體內(nèi)難以分解，易造成有機(jī)氯化合物在體內(nèi)的蓄積，給人體和人類的生存環(huán)境帶來巨大災(zāi)難。自20世紀(jì)80年代起，有機(jī)氯農(nóng)藥在全世界范圍內(nèi)被禁止生產(chǎn)和使用，但其造成的危害歷經(jīng)幾十年仍然存在。

1.1 我國有機(jī)氯農(nóng)藥殘留情況

有機(jī)氯化合物在20世紀(jì)使用長達(dá)半世紀(jì)之久，但其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且難以在短時(shí)間內(nèi)分解，如多氯聯(lián)苯（PCB）、雙對(duì)氯苯基三氯乙烷（DDT）和六六六等。自停止生產(chǎn)至今，在水體、土壤和生物體中仍可檢測(cè)出較高的有機(jī)氯殘留物。

我國是農(nóng)業(yè)大國，自有機(jī)氯農(nóng)藥投入使用以來，流行病學(xué)顯示在全國范圍內(nèi)的土壤、水體、大氣和食物等都有不同程度的殘留。唐夢(mèng)玲等人[3]研究發(fā)現(xiàn)，在我國黃河流域、長江流域附近的農(nóng)業(yè)地區(qū)，DDT有機(jī)氯化合物殘留水平居我國范圍內(nèi)中上游。Kaur等[4]研究表明通過測(cè)定人體的血清、脂肪組織等可檢測(cè)到機(jī)體內(nèi)不同程度的有機(jī)氯化合物殘留。

1.2 有機(jī)氯農(nóng)藥的致病情況

有機(jī)氯農(nóng)藥在體內(nèi)的靶器官是一些激素依賴性和脂肪較多的器官，如乳腺、肝臟、腎臟和胰腺等，進(jìn)而導(dǎo)致乳腺癌、肝癌等疾病的發(fā)生。例如，對(duì)肝臟而言，脂肪族氯化物可以導(dǎo)致肝臟的脂肪變性，芳香族氯化物可導(dǎo)致肝臟的黃色肝萎縮等病理變化。這些病理變化不僅引起結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，同時(shí)會(huì)造成肝臟代謝功能減弱，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體機(jī)能障礙。除肝臟外，有機(jī)氯農(nóng)藥在體內(nèi)的蓄積還會(huì)對(duì)人體其他多個(gè)組織器官造成危害，引起不同程度的損傷。

2 有機(jī)氯農(nóng)藥殘留與女性乳腺癌發(fā)病關(guān)系的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

關(guān)于有機(jī)氯化合物致乳腺癌的研究最早起始于美國。1993年，美國研究者M(jìn)ary和Namcy首次在乳腺癌女性的血液中檢測(cè)到了高濃度的PCB和DDT，提示乳腺癌的發(fā)病可能與有機(jī)氯化合物的蓄積有關(guān)。這一研究結(jié)果引發(fā)了國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于此課題的廣泛研究，但由于各國有機(jī)氯農(nóng)藥的使用情況、地域、研究策略、取材等存在差異，關(guān)于此課題的研究暫時(shí)還未達(dá)到統(tǒng)一的結(jié)論。

2.1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

目前此課題的研究國家主要集中在美洲和歐洲，發(fā)展中國家主要集中在拉丁美洲和亞洲。這主要是因?yàn)檫@些地區(qū)可耕地面積多于其他地區(qū)，是全球主要的農(nóng)業(yè)國，且發(fā)達(dá)國家農(nóng)業(yè)規(guī)?；a(chǎn)已實(shí)行多年，有機(jī)氯農(nóng)藥使用時(shí)間早于其他地區(qū)。筆者[5]在2016年結(jié)合國內(nèi)外關(guān)于pp’-DDE和乳腺癌的研究，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的13篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明pp’-DDE是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，此有機(jī)化合物在體內(nèi)蓄積可導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。但來自歐美的Inber等人[6]和Park等人[7]發(fā)表的Meta分析顯示兩者沒有關(guān)聯(lián)。這和研究者所分析文獻(xiàn)的年份、納入文獻(xiàn)的數(shù)量、文獻(xiàn)排除和納入標(biāo)準(zhǔn)以及地域等諸多因素有關(guān)。

在我國范圍內(nèi)，關(guān)于此課題的研究相對(duì)國外較少，主要集中在河北地區(qū)，這可能是和唐山地震震后使用有機(jī)氯農(nóng)藥消毒防病等因素有關(guān)。李明等人[8]研究的唐山地區(qū)乳腺癌患者血清有機(jī)氯農(nóng)藥殘留物水平表明，乳腺癌患者血清有機(jī)氯農(nóng)藥殘留物水平明顯高于乳腺良性疾病患者，且含量與年齡及體重指數(shù)呈正相關(guān)。國內(nèi)的研究大多數(shù)支持有機(jī)氯農(nóng)藥蓄積可能導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生，但全國范圍內(nèi)大的流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)暫時(shí)還沒有。

新的科研進(jìn)展表明，目前會(huì)有越來越多的研究把有機(jī)氯化合物作為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物來作為新的切入點(diǎn)，觀察乳腺癌的分子分型是否與有機(jī)氯化合物有關(guān)。筆者[9]于2017年發(fā)表的有機(jī)氯化合物和女性乳腺癌的發(fā)病關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)兩者有較弱的相關(guān)性。這可指導(dǎo)以后乳腺癌的預(yù)防和治療，鑒于納入的病例較少，要得到更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論還需要擴(kuò)大病例數(shù)量繼續(xù)研究。

2.2 有機(jī)氯農(nóng)藥與乳腺癌的研究方法

2.2.1 ECG-氣相色譜法

目前關(guān)于有機(jī)氯化合物與女性乳腺癌研究的檢測(cè)方法主要采用電子捕獲-氣相色譜法（GC-ECD）來檢測(cè)樣本組織中有機(jī)氯化合物及代謝產(chǎn)物的含量。該技術(shù)主要用于環(huán)境檢測(cè)、法醫(yī)鑒定和醫(yī)藥衛(wèi)生等方面，用于分析鹵化物的含量。

在眾多的研究中，所取檢測(cè)樣本不一，有的為血液樣本，有的為脂肪組織樣本。在檢測(cè)職業(yè)人群中樣本難以獲得，也可以用尿液來代替，因此待測(cè)組織樣本不一，處理方法也不一致。即使待測(cè)組織樣本一致，由于研究者所在的地域、所檢測(cè)儀器、溫度、濕度等存在差異，所采用的氣相色譜條件也存在差異。

2.2.2 免疫組化檢測(cè)

免疫組化在乳腺癌患者中的檢測(cè)，可以比較各病理參數(shù)在乳腺癌患者中的表達(dá)水平，也可以觀察有機(jī)氯農(nóng)藥和各病理參數(shù)之間是否存在相關(guān)性。為乳腺癌的治療提供方向。

3 有機(jī)氯農(nóng)藥殘留致女性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制

有機(jī)氯農(nóng)藥致癌作用是一個(gè)非常復(fù)雜的多重環(huán)節(jié)相互作用的過程，目前關(guān)于有機(jī)氯化合物致癌致毒作用的機(jī)制眾多，包括DNA錯(cuò)配修復(fù)基因損傷、環(huán)境內(nèi)分泌干擾和氧化應(yīng)激等作用機(jī)制。各種機(jī)制存在爭議，目前研究主要集中在有機(jī)氯化合物作為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境，干擾激素依賴性的器官研究方向上。

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物是一類在結(jié)構(gòu)和功能上與內(nèi)源性雌激素非常相似的化合物。其在機(jī)體內(nèi)的存在可模擬內(nèi)源性雌激素的生理、生化作用，對(duì)人體正常的內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生明顯干擾作用。有機(jī)氯農(nóng)藥，如五氯硝基苯（PCNB）及其代謝產(chǎn)物甲基五氯苯硫醚（PCTA）可競爭結(jié)合雌激素受體，而六六六以及DDT同分異構(gòu)體中的op'-DDT和op'-DDE在體內(nèi)的蓄積相當(dāng)于提高了體內(nèi)雌激素水平，而機(jī)體內(nèi)高水平的雌激素與女性乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。進(jìn)入人體內(nèi)的有機(jī)氯農(nóng)藥與內(nèi)源性雌激素競爭雌激素受體（Estrogen receptor，ER），從而抑制內(nèi)源性雌激素與ER特異性結(jié)合。乳腺作為雌激素的靶器官，無論是正常的乳腺小葉組織還是其腫瘤組織都存在ER，而有機(jī)氯化合物與人體ER結(jié)合后，可發(fā)揮擬雌激素作用，增大原有激素的生物學(xué)效應(yīng)，從而促進(jìn)乳腺小葉的增生，引起乳腺小葉的過度增生和異質(zhì)化，進(jìn)而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。

光滄海等人[10]在2019年發(fā)表的文獻(xiàn)表明，乳腺癌抗雌激素耐藥基因4（Breast Cancer Anti-estrogen Resistance 4，BCAR4）能調(diào)控腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲等惡性生物學(xué)行為。這更好地支持了高雌激素水平與乳腺癌有正相關(guān)的關(guān)系，對(duì)此類藥物的深入研究可助于推動(dòng)乳腺腫瘤早期診斷和靶向治療。

目前越來越多的研究集中在乳腺癌分子分型上。臨床上根據(jù)癌種細(xì)胞中ER的含量，可分為激素依賴性腫瘤（ER+）和非依賴性腫瘤(ER-)。Humberto等[11]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中有機(jī)氯化合物的濃度與ER的表達(dá)成正相關(guān)，有機(jī)氯化合物DDE在女性中的暴露和ER-在促進(jìn)乳腺癌發(fā)病的過程中具有協(xié)同作用。筆者[9]在2017年關(guān)于青島地區(qū)有機(jī)氯農(nóng)藥與女性乳腺癌的發(fā)病關(guān)系之間的研究中發(fā)現(xiàn)，pp’-DDE、PCB52、β-HCH這3種有機(jī)氯化合物蓄積水平在ER+患者中均高于ER-患者，且都高于非乳腺癌患者。這同樣暗示了有機(jī)氯化合物可能通過干擾體內(nèi)激素水平或作用來擾亂正常激素的作用，打破體內(nèi)激素的穩(wěn)態(tài)，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。

4 結(jié)語

乳腺癌在全球范圍內(nèi)是最常見的女性惡性腫瘤之一，威脅著人類的健康安全。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究手段的不斷發(fā)展，乳腺癌的病因?qū)W逐漸完善和豐富，新的研究方向有機(jī)氯致癌得到國內(nèi)外專家的關(guān)注，且已在全球范圍內(nèi)得以開展研究，目前已有多項(xiàng)研究證明有機(jī)氯化合物和乳腺癌有關(guān)聯(lián)。相信隨著更多的乳腺癌病例納入研究范圍和科學(xué)技術(shù)的不斷提高，有機(jī)氯化合物的致癌作用會(huì)越來越清晰，在以后的研究中也將會(huì)把有機(jī)氯化合物和更多的疾病聯(lián)系起來。