針對(duì)靶向治療非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥作用“減毒增效”的研究進(jìn)展*

李小江，郭婧瑤，郭姍琦，劉宏根，牟睿宇，劉筱迪，李文杰，宋 博，張 暢，王林歡，賈英杰

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617）

中國最新流調(diào)學(xué)顯示，肺癌的發(fā)病率及病死率均位居首位[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有患者的80%，經(jīng)手術(shù)、放療和化療等綜合治療后，其5 a生存率仍低于15%[2]。靶向藥物較之傳統(tǒng)化療藥物具有低毒性、靶向性、良好的耐受性等優(yōu)勢(shì)，使“帶瘤生存”成為可能，為NSCLC患者帶來新希望。臨床中治療NSCLC常見的靶向藥物包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、間變淋巴瘤激酶抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、ROS1抑制劑、血管生成抑制劑等[3]。然而靶向治療在為臨床帶來顯著生存獲益的同時(shí)，其不良反應(yīng)的發(fā)生、耐藥性的出現(xiàn)嚴(yán)重影響治療進(jìn)程及療效。中醫(yī)藥在治療NSCLC患者方面具有改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減輕毒副作用，延長生存期等作用[4-5]，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療或?qū)镹SCLC患者帶來更多的治療機(jī)遇及更好的臨床療效。

1 靶向治療與中醫(yī)證型相關(guān)性研究

肺癌屬于中醫(yī)“息賁”“肺積”“勞咳”等范疇，其病位在肺。臨床中關(guān)于肺癌的中醫(yī)證型研究繁多，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。張彬等[6]通過分析總結(jié)372例肺癌患者的中醫(yī)證型，得出肺癌的中醫(yī)證型以血瘀證、氣虛證、痰濕證、痰熱證為多。周建龍等[7]納入383例NSCLC患者，經(jīng)過中醫(yī)辨證后分為氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰濕阻肺、氣陰兩虛、肺脾氣虛及陰虛火旺6種中醫(yī)證型，早期肺癌患者以氣滯血瘀和痰濕阻肺多見，晚期則以氣陰兩虛和肺脾氣虛多見。

靶向藥物為中醫(yī)所言“藥毒”，具有溫?zé)嶂裕珊膫梭w氣陰，長期應(yīng)用可在一定程度上引起中醫(yī)證型改變。關(guān)于靶向治療與中醫(yī)證型的關(guān)系，目前主要圍繞表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，（EGFR-TKIs）是展開。許海柱等[8]通過觀察506例經(jīng)EGFR-TKI治療后的NSCLC患者，分析得出經(jīng)EGFR-TKI治療后的患者中醫(yī)證型主要為肺陰虧虛證、氣陰兩虛證和肺脾氣虛證，其中最多為肺陰虧虛證。另外1項(xiàng)研究亦顯示，靶向治療后中醫(yī)證型中的肺陰虛證明顯增多[9]。目前，關(guān)于中醫(yī)證型和靶向治療兩者之間的關(guān)系雖尚未明確，但現(xiàn)有研究表明經(jīng)靶向治療后的患者以正氣虧虛為主，常表現(xiàn)為氣陰不足證，二者之間存在一定的相關(guān)性。崔慶麗等[10]通過研究512例NSCLC患者的中醫(yī)證型、體質(zhì)及EGFR基因突變情況，認(rèn)為EGFR基因突變與體質(zhì)及中醫(yī)證型相關(guān)，提出體質(zhì)可決定證型演變的傾向性，嘗試解釋靶向治療后中醫(yī)證型改變的可能影響因素。中醫(yī)治療疾病強(qiáng)調(diào)辨證論治，因此圍繞靶向治療后的中醫(yī)證型變化研究或可進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療“減毒”作用研究

2.1 皮膚毒性 皮膚毒性是臨床中因靶向藥物引起的最常見的不良反應(yīng)，多發(fā)生于EGFR-TKIs治療后。在臨床觀察研究中，陳學(xué)武等[11]將60例使用EGFR-TKIs的患者平均分為單純外涂尿素軟膏的對(duì)照組，以及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)服五味消毒飲兼外用的試驗(yàn)組，觀察療效與安全性，結(jié)果表明五味消毒飲治療EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹療效確切。張譽(yù)華等[12]在治療肺癌靶向藥物引起皮疹時(shí)運(yùn)用自擬方養(yǎng)肺消疹方內(nèi)服加外用，試驗(yàn)共收集80例患者，觀察30 d后結(jié)果顯示養(yǎng)肺消疹方可降低皮疹分級(jí)，明顯提高患者生活質(zhì)量，且能有效改善中醫(yī)證候評(píng)分，具有良好的臨床療效。

2.2 腹瀉 1項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究共納入70例經(jīng)靶向治療后引起腹瀉患者，試驗(yàn)組予中藥腹瀉方治療；對(duì)照組予易蒙停治療，治療2周后腹瀉緩解率對(duì)照組（76.67%）與試驗(yàn)組（81.82%），兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）；試驗(yàn)組較對(duì)照組腹瀉相關(guān)癥狀積分改善明顯，且未見不良反應(yīng)發(fā)生[13]，顯示出中醫(yī)在干預(yù)非小細(xì)胞靶向治療相關(guān)性腹瀉方面具有優(yōu)勢(shì)。

2.3 肝臟毒性 治療靶向藥物在臨床中的應(yīng)用出現(xiàn)的肝臟毒性除去常規(guī)應(yīng)用保肝藥物、藥物減量、停藥等對(duì)癥處理外并無特異性治療藥物[14]。關(guān)于中醫(yī)藥治療靶向藥物肝損傷方面，鞠立霞等[15]認(rèn)為可將其歸于虛勞進(jìn)行辨證論治，其病位雖在肝，與脾、胃亦關(guān)系密切，其外因?yàn)闊岫舅幮?，因此臨證治療時(shí)應(yīng)攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治，將此治法應(yīng)用于臨床并取得一定療效。中醫(yī)在治療肝臟毒性方面療效可期，然而某些中藥同樣具有肝毒性且長期或過量使用亦可造成肝損傷，因此在治療時(shí)應(yīng)避免使用經(jīng)現(xiàn)代藥理證明具有肝損傷的中藥[16]。

2.4 心臟毒性 關(guān)于心臟毒性的研究，既往多集中于蒽環(huán)類藥物或放療治療。然而隨著靶向藥物在臨床應(yīng)用逐漸增多，越來越多的因分子靶向藥物引起的心血管不良反應(yīng)正逐漸被發(fā)現(xiàn)并受到研究者重視。EGFR-TKIs未見確切報(bào)導(dǎo)其有心臟毒性，目前抗血管生成治療藥物重組人血管內(nèi)皮抑素在治療過程中初步顯示出一定的心臟毒性，臨床可見案例報(bào)道。有研究指出重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療存在輕度的心臟不良反應(yīng)，并在觀察過程中出現(xiàn)一例急性左心衰的不良事件，表明其對(duì)心肌有一定的損傷，但同時(shí)指出短期應(yīng)用內(nèi)心功能未受到明顯改變[17]。圍繞恩度引起的心臟毒性治療常規(guī)以保護(hù)心肌及停藥等對(duì)癥治療為主，中醫(yī)藥干預(yù)并治療心臟毒性有待進(jìn)一步研究。丁穎[18]通過觀察48例恩度加化療聯(lián)合參芪注射液治療的NSCLC患者，結(jié)果顯示參芪注射液對(duì)恩度聯(lián)合化療有一定心臟保護(hù)作用，進(jìn)一步改善生活質(zhì)量，對(duì)療效無明顯影響。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療“增效”作用研究

3.1 改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量 黃軍等[19]納入60例晚期NSCLCL患者，隨機(jī)分為治療1組（化療加扶正抑瘤湯），治療2組（化療加恩度），治療3組（化療加恩度加扶正抑瘤湯），觀察近期臨床療效、中醫(yī)癥狀及生存質(zhì)量改善等情況，研究結(jié)果顯示其有效率為治療1組45%、治療2組50%及治療3組55%，臨床受益率分別為75%，80%和90%；3組間有效率和臨床受益率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療1組和治療3組主要中醫(yī)臨床癥狀改善情況分別與治療2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明中西醫(yī)聯(lián)合治療可明顯改善患者臨床癥狀，進(jìn)而提高生活質(zhì)量。另1項(xiàng)中醫(yī)藥聯(lián)合抗血管生成治療臨床研究中共納入晚期非鱗NSCLC患者38例，其中阿帕替尼單藥組18例，阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方20例，觀察其安全性及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示單藥組中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為3.07個(gè)月，3個(gè)月PFS為57.0%；聯(lián)合組mPFS為3.13個(gè)月，3個(gè)月為58.4%，客觀緩解率（ORR）（27.78%，30.00%），疾病控制率（DCR）（61.11%，65.00%），聯(lián)合組雖可延長mPFS，然而兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同時(shí)結(jié)果也顯示兩組治療前后ECOG評(píng)分改變，單藥組ORR為38.89%，聯(lián)合組ORR為80%，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方可改善患者臨床癥狀，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。

3.2 延長生存期 一項(xiàng)臨床隨機(jī)單臂試驗(yàn)研究通過納入186例使用厄洛替尼聯(lián)合消積飲的NSCLC患者，進(jìn)行亞組統(tǒng)計(jì)分析，橫向?qū)Ρ仍囼?yàn)的觀察評(píng)價(jià)項(xiàng)目，結(jié)果顯示經(jīng)二線厄洛替尼治療的患者聯(lián)合服用消積飲能提高mPFS及中位總生存期（m0S）、ORR及DCR較優(yōu)于對(duì)照試驗(yàn)，聯(lián)合消積飲治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低，少見3度以上嚴(yán)重毒性反應(yīng)，消積飲在二線治療配合厄洛替尼靶向治療能起到一定的增效作用，延長了患者的無疾病進(jìn)展生存期及總生存期，增進(jìn)臨床獲益[21]。此外，一項(xiàng)Meta分析通過納入17項(xiàng)臨床研究，共計(jì)1 391例患者，探討中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC的有效性及安全性，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合第1代EGFR-TKI治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的總緩解率（RR=1.33，95%CI（1.17，1.51）、疾病控制率（RR=1.21，95%CI（1.13，1.29）、生活質(zhì)量改善 RR=1.28，95%CI（1.17，1.41）、1 a生存率RR=1.27，95%CI（1.01，1.61）等有效性指標(biāo)，優(yōu)于單用第一代EGFR-TKI，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）[22]。尚有其他多項(xiàng)臨床研究表明，中醫(yī)聯(lián)合靶向治療可以明顯延緩疾病無進(jìn)展生存期[23-24]，進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療具有“減毒增效”作用。

4 中藥聯(lián)合靶向治療后耐藥性研究

近年來隨著靶向治療的出現(xiàn)，NSCLC的治療迎來了突破性進(jìn)展，盡管靶向治療療效顯著，但其耐藥問題也日益突出，絕大部分患者在接受EGFRTKI一線治療6～12個(gè)月后即出現(xiàn)了疾病進(jìn)展[25]，大大限制了藥物的療效。因此如何應(yīng)對(duì)耐藥后的治療選擇，成為目前研究熱點(diǎn)之一。現(xiàn)有研究表明，中醫(yī)藥在聯(lián)合靶向治療在減輕毒副作用、延長生存期的同時(shí)，尚有逆轉(zhuǎn)耐藥的作用，同時(shí)有研究指出中藥多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)與EGFR-TKIs治療結(jié)合可具有協(xié)同作用，安全性高還可干預(yù)或逆轉(zhuǎn)耐藥[26-27]。劉磊等[28]認(rèn)為接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)皮疹、腹瀉、乏力等不良反應(yīng)均是陽氣虧虛的表現(xiàn)，陽虛是EGFR-TKI耐藥的關(guān)鍵病機(jī)，因而提出扶陽抑陰克服耐藥的中醫(yī)治法。同樣，多項(xiàng)研究顯示中藥可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中的某個(gè)靶點(diǎn)來抑制該通路的活化，從而推遲EGFR-TKIs耐藥事件出現(xiàn)的時(shí)間或者抑制耐藥[29-30]。

5 小結(jié)與展望

靶向治療的出現(xiàn)使得NSCLC治療獲得突破性進(jìn)展，然而其不良反應(yīng)及耐藥等相關(guān)問題不僅影響臨床療效，也無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此亟待尋找新的治療手段以緩解或克服以上問題。中醫(yī)藥在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進(jìn)行辨證分型，強(qiáng)調(diào)辨證論治，與靶向治療的個(gè)體化治療原則不謀而合，且大量臨床研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療NSCLC可減輕因靶向治療引起的不良反應(yīng)，改善臨床癥狀，延長生存期，有效提高生活質(zhì)量，干預(yù)或延緩逆轉(zhuǎn)耐藥，因此中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療或許可為NSCLC患者治療帶來新突破。雖然中西醫(yī)聯(lián)合治療結(jié)果可喜，但尚需客觀看待目前存在的問題，如研究多以小樣本觀察為主，且主要圍繞EGFR-TKIs方面研究，缺乏多中心的大樣本研究，對(duì)于中醫(yī)藥作用機(jī)制尚不明確，并且針對(duì)不良反應(yīng)無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案等。盡管如此，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療NSCLC的前景值得期待。